۱۴ قابلیت بیولوژیکی اکتسابی که تمام تومورهای بدخیم را تعریف می‌کنند

از میان حدود ۳۷ تریلیون سلول در بدن انسان، یک سلول سالم باید از قوانین بیولوژیکی سخت‌گیرانه‌ای پیروی کند: تنها زمانی تقسیم شود که به آن دستور داده شده، در بافت تعیین‌شده خود بماند و اگر دی‌ان‌ای آن به‌طور جبران‌ناپذیری آسیب دید، خود را نابود کند. یک تومور بدخیم در واقع سلولی است که ۱۴ قانون مشخص را به‌طور سیستماتیک زیر پا گذاشته است.[6]

موسسه ملی سرطان، این بیماری را وضعیتی تعریف می‌کند که در آن «برخی از سلول‌های بدن به‌طور غیرقابل کنترلی رشد کرده و به سایر قسمت‌های بدن گسترش می‌یابند.» اما در پس این تعریف ساده، شبکه پیچیده‌ای از استراتژی‌های بقا نهفته است که محققان دهه‌ها برای رمزگشایی آن وقت صرف کرده‌اند.[6]

در سال ۲۰۰۰، محققانی به نام‌های داگلاس هاناهان و رابرت واینبرگ مقاله برجسته‌ای در مجله Cell منتشر کردند که هدف آن تقلیل پیچیدگی عظیم سرطان‌شناسی به یک چارچوب منطقی بود. آن‌ها شش «نشانه سرطان» اولیه را پیشنهاد کردند.[8]

این شش قابلیت اولیه به شدت بر مکانیسم داخلی سلول سرکش متمرکز بودند. آن‌ها شامل تداوم سیگنال‌دهی تکثیر، فرار از سرکوب‌گرهای رشد، مقاومت در برابر مرگ سلولی، توانمندسازی جاودانگی تکثیری، القای رگ‌زایی (ساخت عروق خونی جدید) و فعال‌سازی تهاجم و متاستاز می‌شدند.[8]

هاناهان در توضیح هدف این چارچوب نوشت: «نشانه‌های سرطان یک اصل سازمان‌دهی‌کننده برای منطقی کردن پیچیدگی‌های بیماری‌های نئوپلاستیک تشکیل می‌دهند.» این رویکرد، تمرکز علمی را از محل آناتومیک تومور به رفتار بیولوژیکی زمینه‌ای آن تغییر داد.[1]

تا سال ۲۰۱۱، با ظهور درمان‌های هدفمند و نشان دادن توانایی تومورها برای سازگاری، این چارچوب نیاز به به‌روزرسانی پیدا کرد. هاناهان و واینبرگ این فهرست را به ۱۰ نشانه گسترش دادند و برنامه‌ریزی مجدد متابولیسم انرژی و فرار از تخریب ایمنی را به آن اضافه کردند.[2]

آن‌ها همچنین دو «ویژگی توانمندساز» را شناسایی کردند که کسب سایر نشانه‌ها را تسریع می‌کنند: بی‌ثباتی ژنومی و التهاب پیش‌برنده تومور.[2]

شناخت فرار ایمنی به عنوان یک نشانه اصلی، درمان‌های مدرن را اساساً تغییر داد. این امر پایه مفهومی ایمونوتراپی‌ها را فراهم کرد که مستقیماً تومور را هدف قرار نمی‌دهند، بلکه ترمزهای شیمیایی را که تومور روی سیستم ایمنی میزبان قرار می‌دهد، برمی‌دارند.[4]

در سال ۲۰۲۲، هاناهان در مقاله‌ای در Cancer Discovery، این چارچوب را دوباره گسترش داد و چهار بعد جدید به آن افزود که نشان‌دهنده تغییر رویکرد به سمت دیدن سرطان به عنوان یک فرآیند «بوم‌شناختی-تکاملی» است، نه صرفاً یک نقص ژنتیکی.[1][7]

اولین بعد جدید، آزادسازی انعطاف‌پذیری فنوتیپی است. این قابلیت، توانایی تومور برای تغییر هویت سلولی خود است. به عنوان مثال، یک سلول ملانوما ممکن است برای فرار از یک داروی هدفمند که مخصوص سلول‌های بالغ پوست طراحی شده، به حالت جنینی بازگردد.[1]

دومین مورد، برنامه‌ریزی مجدد اپی‌ژنتیک غیرجهشی است. سلول‌های سرطانی می‌توانند نحوه خوانش و بیان ژن‌های خود را بدون تغییر توالی دی‌ان‌ای زمینه‌ای تغییر دهند، که به آن‌ها اجازه می‌دهد در زمان واقعی و به سرعت با استرس‌های درمانی سازگار شوند.[1]

افزوده سوم، میکروبیوم چندشکل، ماهیت سیستمیک این بیماری را برجسته می‌کند. تحقیقات اکنون نشان می‌دهد که باکتری‌ها و قارچ‌هایی که در روده و حتی درون خود تومورها زندگی می‌کنند، فعالانه بر پیشرفت تومور تأثیر می‌گذارند و تعیین می‌کنند که بیمار چقدر به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهد.[1][4]

آخرین نشانه جدید شامل سلول‌های پیر (سنِسِنت) است. در کمال تعجب، سلول‌هایی که به‌طور دائم تقسیم خود را متوقف کرده‌اند (اغلب در نتیجه شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی) می‌توانند سیگنال‌های التهابی ترشح کنند که ناخواسته باعث رشد و بقای سلول‌های سرطانی مجاور می‌شود.[1]

امروزه، این ۱۴ نشانه به عنوان یک نقشه راه مستقیم برای توسعه دارو عمل می‌کنند. انکولوژیست‌ها به جای جستجوی یک درمان قطعی و جهانی، از این چارچوب برای طراحی درمان‌های ترکیبی استفاده می‌کنند که چندین مسیر بقا را به‌طور همزمان مسدود می‌کنند.[4]

به عنوان مثال، ترکیب یک مهارکننده رگ‌زایی برای جلوگیری از رشد عروق خونی با یک مهارکننده ایست بازرسی ایمنی برای جلوگیری از فرار ایمنی، زیرساخت تومور و سیستم دفاعی آن را دقیقاً در یک زمان مورد حمله قرار می‌دهد.[4]

محققان همچنین در حال بررسی این موضوع هستند که چگونه ترکیبات خاص می‌توانند این نشانه‌های اساسی را تغییر دهند. برای مثال، مطالعات روی جینسنوزیدها بررسی می‌کنند که چگونه اصلاح مسیرهای متابولیک و التهابی ممکن است رویکردهای مکملی برای درمان‌های استاندارد ارائه دهد.[5]

این چارچوب همچنان در حال تکامل است. همان‌طور که محققان ریزمحیط تومور را با جزئیات بیشتری نقشه‌برداری می‌کنند، مرز بعدی پیش‌بینی این است که چگونه یک تومور نشانه‌های خود را در پاسخ به یک درمان خاص تطبیق می‌دهد.[7]

با پیش‌بینی حرکت تکاملی بعدی سرطان، پزشکان قصد دارند درمان‌ها را به گونه‌ای توالی‌بندی کنند که راه‌های فرار تومور را پیش از آنکه بتواند از آن‌ها استفاده کند، مسدود کنند.[7]