چگونه نقض یک قانون ۱۰۰ ساله شیمی، قواعد کشف دارو و طراحی مولکولی را بازنویسی می‌کند

به مدت دقیقاً صد سال، به دانشجویان شیمی آلی یک ممنوعیت هندسی سختگیرانه آموزش داده شده است: قانون بردت. این دستورالعمل که در سال ۱۹۲۴ وضع شد، بیان می‌کرد که پیوندهای دوگانه کربن-کربن نمی‌توانند در موقعیت «سر پل» حلقه‌های مولکولی خاصی وجود داشته باشند.[2]

تنش اصلی این قانون، تضاد بین دسته‌بندی‌های انسانی و واقعیت فیزیکی است. از آنجا که تحمیل یک پیوند دوگانه به این محل‌های اتصال خاص، اتم‌ها را از تراز مسطح ترجیحی خود خارج می‌کند، کرنش حاصله بسیار شدید تلقی می‌شد. مجموعه‌ای از مولکول‌های سه‌بعدی «غیرممکن» نامیده شده و در سراسر جهان از تخته‌های سفید حذف شدند.[2]

اما طبیعت به طور مطلق این ساختارها را ممنوع نکرده است؛ بلکه فقط آن‌ها را بسیار واکنش‌پذیر می‌سازد. یک تیم تحقیقاتی در دانشگاه کالیفرنیا، لس‌آنجلس (UCLA) سرانجام این دگم را نادیده گرفت و با موفقیت این ساختارهای ممنوعه، معروف به اولفین‌های ضد بردت (ABOs)، را سنتز کرد.[1][3]

تیترهای خبری پیرامون این کشف اعلام کردند که کتاب‌های درسی باید بازنویسی شوند، اما نگاهی دقیق‌تر به قابلیت واقعی، دستاوردی ظریف‌تر را آشکار می‌کند. محققان نتوانستند یک ظرف پایدار از اولفین‌های ضد بردت را ذخیره کنند. این مولکول‌ها به شدت ناپایدار و گذرا باقی می‌مانند.[4][6]

در عوض، این پیشرفت در این است که این ناپایداری به جای یک نقص، به عنوان یک ویژگی در نظر گرفته شود. تیم UCLA ثابت کرد که می‌توانند اولفین‌های ضد بردت را در محلول تولید کرده و بلافاصله آن‌ها را به دام بیندازند تا ساختارهای سه‌بعدی پیچیده و پایداری تشکیل دهند.[1][4]

برای درک این سازوکار، باید به هندسه آلکن‌ها نگاه کرد. پیوندهای دوگانه معمولاً ترجیح می‌دهند مسطح یا صفحه‌ای باشند تا الکترون‌هایشان بتوانند یک مدار پایدار مشترک داشته باشند. در یک مولکول دو حلقه‌ای پل‌دار—که شبیه دو حلقه‌ای است که یک ضلع مشترک دارند—تحمیل یک پیوند دوگانه در محل اتصال، اتم‌ها را از آن صفحه مسطح راحت خارج کرده و آن‌ها را می‌پیچاند.[3]

جولیوس بردت (Julius Bredt) این محدودیت را پس از شکست‌های مکرر در سنتز مشتقات خاص کافور، رسمی کرد. تصور می‌شد که کرنش هندسی آنقدر زیاد است که مولکول‌ها فوراً از هم می‌پاشند، که منجر به یک قرن اجتناب سنتزی شد.[2]

تیم UCLA، به رهبری نیل گارگ (Neil Garg)، شیمیدان، این فرضیه را مطرح کرد که اگر این مولکول‌ها به جای غیرممکن بودن فیزیکی، فقط بسیار واکنش‌پذیر باشند، می‌توان از آن‌ها استفاده کرد. آن‌ها از مولکول‌های پیش‌ساز خاصی به نام سیلیل (شبه) هالیدها استفاده کردند.[2][4]

محققان با تیمار این پیش‌سازها با یک منبع فلوراید، یک واکنش حذفی را آغاز کردند. این محرک شیمیایی، پیوند دوگانه پیچ‌خورده را به وجود آورد و اولفین ضد بردت تحت کرنش شدید را درجا (in situ) ایجاد کرد.[1][4]

از آنجا که اولفین ضد بردت حاصله به شدت تحت کرنش است، مانند یک فنر محکم پیچیده شده عمل می‌کند که مشتاق آزاد کردن انرژی خود است. تیم، عوامل به دام اندازنده—مواد شیمیایی دیگری که بلافاصله با اولفین ضد بردت واکنش می‌دهند—را قبل از اینکه فرصت تجزیه پیدا کند، وارد محیط کردند.[1][4]

نتیجه این رله شیمیایی سریع، یک مولکول سه‌بعدی پیچیده و پایدار است. اولفین ضد بردت به عنوان یک حد واسط گذرا عمل می‌کند، یک پله ضروری که به شیمیدانان اجازه می‌دهد به معماری‌های مولکولی که قبلاً غیرقابل دسترس بودند، دست یابند.[1][5]

چرا این موضوع فراتر از کنجکاوی آکادمیک اهمیت دارد؟ صنعت داروسازی در حال حاضر با یک تنگنای ساختاری روبرو است. از لحاظ تاریخی، بسیاری از داروهای سنتزی مولکول‌های نسبتاً «مسطح» بوده‌اند، زیرا شیمی صفحه‌ای آسان‌تر کنترل و تولید می‌شود.[3][6]

با این حال، اهداف بیولوژیکی—مانند پروتئین‌ها، آنزیم‌ها و گیرنده‌های سلولی—مناظر سه‌بعدی پیچیده‌ای هستند. داروهای مسطح اغلب فاقد ویژگی لازم برای اتصال محکم به این اهداف سه‌بعدی هستند، که می‌تواند منجر به اثربخشی کمتر و نرخ بالاتر عوارض جانبی ناخواسته شود.[3][6]

تلاش در کشف داروهای مدرن به سمت «فرار از سرزمین مسطح» است—ایجاد کاندیداهای دارویی کروی و سه‌بعدی که مانند یک کلید دقیق در قفل، در حفره‌های بیولوژیکی جای می‌گیرند. با گشودن قفل اولفین‌های ضد بردت، شیمیدانان اکنون یک جعبه ابزار قدرتمند جدید برای ساخت این داربست‌های سه‌بعدی پیچیده در اختیار دارند.[4][6]

با وجود این اشتیاق، ابهامات قابل توجهی باقی است. سنتز اولفین‌های ضد بردت نیازمند پیش‌سازهای بسیار خاص و شرایط آزمایشگاهی دقیق است. این هنوز یک واکنش آماده استفاده نیست که هر تأسیساتی بتواند به راحتی آن را برای تولید انبوه صنعتی مقیاس‌بندی کند.[4][6]

علاوه بر این، در حالی که پتانسیل برای کشف دارو بسیار زیاد است، هنوز هیچ داروی تأیید شده‌ای با استفاده از این مسیر خاص توسعه نیافته است. این تکنیک در حال حاضر یک ابزار بنیادی برای کشف است، نه یک محصول پزشکی نهایی.[6]

با این حال، پیشرفت واقعی ممکن است جنبه فلسفی داشته باشد. تیم UCLA با اثبات اینکه یک «قانون» صد ساله صرفاً یک دستورالعمل بود که واکنش‌پذیری بالا را توصیف می‌کرد، پارادایم شیمی آلی را تغییر داده است.[2]

این کشف به عنوان یادآوری عمل می‌کند که فضای شیمیایی گسترده و تا حد زیادی ناشناخته است. هنگامی که محققان از برخورد با محدودیت‌های تاریخی به عنوان قوانین مطلق دست می‌کشند، دری را به روی طراحی‌های مولکولی باز می‌کنند که تنها با تخیل انسان محدود می‌شوند.[2][5][6]