آنزیم باکتریایی با موفقیت الفبای هشت‌حرفی و مصنوعی دی‌ان‌ای را رونویسی کرد

هنگامی که پژوهشگران برای نخستین بار در سال ۲۰۱۹ دی‌ان‌ای هاچیموجی (Hachimoji) را سنتز کردند، ثابت کردند که یک کد ژنتیکی هشت‌حرفی می‌تواند یک مارپیچ دوگانه پایدار تشکیل دهد؛ اما این مولکول صرفاً یک معماری شیمیایی ایستا باقی ماند. دستاوردی که در ۲ سپتامبر ۲۰۲۶ در نشریه نیچر کامیونیکیشنز (Nature Communications) منتشر شد، این وضعیت را از حالت ایستا به فعال تغییر می‌دهد. تیمی به رهبری دونگ وانگ در دانشکده داروسازی و علوم دارویی اسکاگز در دانشگاه کالیفرنیا سن‌دیگو نشان داد که آران‌ای پلیمراز ای. کلای (E. coli) — یک آنزیم طبیعی باکتریایی — می‌تواند این الفبای بسط‌یافته هشت‌حرفی را با دقت بخواند و به آران‌ای رونویسی کند. پژوهشگران با ثبت این فرآیند در وضوح ۲٫۴۲ تا ۲٫۷۵ آنگستروم با استفاده از میکروسکوپ الکترونی کرایو، نشان دادند که این آنزیم بازهای مصنوعی را دقیقاً با استفاده از همان نقاط کنترل ساختاری که برای دی‌ان‌ای طبیعی به کار می‌برد، تشخیص می‌دهد.[2][4]

پیامد این رویدادِ رونویسی بسیار عمیق است: ماشین بنیادی حیات دیگر به طور مطلق محدود به آن چهار حرفی — آدنین (A)، تیمین (T)، سیتوزین (C) و گوانین (G) — نیست که تکامل بر آن‌ها توافق کرده بود. اگر یک آنزیم طبیعی بتواند اطلاعات ژنتیکی مصنوعی را بدون نیاز به مهندسی مجدد و گسترده پردازش کند، مانع پیش روی ایجاد سیستم‌های بیولوژیکی سفارشی بسیار کمتر از آن چیزی است که پیش‌تر تصور می‌شد. با این حال، قوی‌ترین استدلال متقابل در برابر این خوش‌بینی، مسئله وفاداری و ترجمه است. اگرچه این آنزیم با موفقیت بازهای مصنوعی P، Z، B و S را رونویسی کرد، اما این سیستم همچنان با چالش‌های جفت‌شدنِ اشتباه مواجه است و هنوز هیچ آزمایشگاهی این آران‌ای بسط‌یافته را به پروتئین‌های عملکردی ترجمه نکرده است. جهش از رونویسی در یک سنجش بیوشیمیایی به یک ارگانیسم هشت‌حرفیِ کاملاً کارآمد، هنوز فاصله‌ای طولانی دارد.[1][6]

تیم دانشگاه کالیفرنیا در سن‌دیگو تمرکز خود را بر روی آران‌ای پلیمراز گذاشت، زیرا این آنزیم نخستین گام حیاتی را در بیان ژن انجام می‌دهد. هنگامی که یک سلول نیاز به استفاده از دستورالعمل‌های ژنتیکی دارد، این آنزیم در امتداد رشته دی‌ان‌ای حرکت می‌کند تا یک کپی آران‌ای تولید کند. برای مشاهده نحوه برخورد آنزیم ای. کلای با بازهای غیرطبیعی، پژوهشگران از تصویربرداری ساختاری با وضوح بالا استفاده کردند که جزئیاتی کوچک‌تر از عرض یک اتم منفرد را تفکیک می‌کند. آن‌ها دریافتند که این آنزیم با حروف مصنوعی به عنوان ناهنجاری‌های بیگانه برخورد نمی‌کند؛ بلکه آن‌ها را از طریق همان سیگنال‌های بیوشیمیایی که برای جفت‌بازهای معمولی استفاده می‌شود، شناسایی کرده و به‌طور یکپارچه در حباب رونویسی ادغام می‌کند.[2][4]

یک مطالعه موازی که توسط تیم وانگ در ۱۲ اوت ۲۰۲۶ در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS) منتشر شد، مرزهای تشخیص ژنتیکی را حتی فراتر برد. پژوهشگران یک جفت‌باز مصنوعی متفاوت را بررسی کردند که فاقد پیوندهای هیدروژنی است؛ پیوندهایی که به طور سنتی برای پایداری دی‌ان‌ای ضروری تلقی می‌شوند. دونگ وانگ و همکارانش در مطالعه PNAS نوشتند: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که پیوند هیدروژنی بین جفت‌بازها برای ایجاد تغییرات ساختاریِ جایگاه فعال در آران‌ای پلیمراز سلولی در طول کاتالیز ضروری نیست.» این امر فرض دیرینه‌ای را که پیوند هیدروژنی متعارف یک الزام مطلق برای رونویسی سلولی است، در هم می‌شکند.[5]

تصاویر ساختاری ثبت‌شده توسط این تیم، روایتی در سطح مولکولی از این انعطاف‌پذیری ارائه می‌دهد. تیم پژوهشی با مشاهده آنزیم در حال باز کردن حباب رونویسی، تأیید کرد که حروف مصنوعی باعث توقف آران‌ای پلیمراز نشده‌اند. این آنزیم پس از مواجهه با جفت‌بازهای مصنوعی به گسترش رشته آران‌ای ادامه داد و یک پیش‌نیاز الزامی را برای تولید نهایی آران‌ای پیام‌رسان که حاوی کدهای ژنتیکی بسط‌یافته است، تثبیت کرد.[2][4]

با وجود این موفقیت ساختاری، سیستم بی‌نقص نیست. پژوهشگران مشاهده کردند که آنزیم گاهی اوقات در طول فرآیند رونویسی، بازهای مصنوعی را به اشتباه جفت می‌کند. برای رفع این شکاف در وفاداری، آن‌ها یک باز مصنوعی اصلاح‌شده به نام *Z را معرفی کردند که یکی از انواع اصلی جفت‌شدنِ اشتباه را به شدت کاهش داد. این تعدیل، مسیر عملی‌تری را به سوی کدهای ژنتیکی بسط‌یافته و قابل‌اطمینان‌تر ارائه می‌دهد، هرچند که نشان‌دهنده موانع مهندسی دقیقی است که پیش از استقرار ایمن این الفباها در سلول‌های زنده توسط زیست‌شناسی مصنوعی، همچنان باقی مانده‌اند.[4]

توانایی رونویسی اطلاعات ژنتیکی مصنوعی، فضای طراحی را برای زیست‌شناسی مصنوعی به طرز چشمگیری افزایش می‌دهد. با چهار حرف، تعداد توالی‌های ممکن دی‌ان‌ای بسیار زیاد است، اما افزودن چهار بلوک سازنده شیمیایی دیگر، این ظرفیت را به صورت تصاعدی گسترش می‌دهد. پژوهشگران قصد دارند از این الفبای بسط‌یافته برای توسعه مولکول‌هایی استفاده کنند که قادر به تشخیص اهداف بیولوژیکی خاص باشند. مطالعات پیشین از الفباهای ژنتیکی بسط‌یافته برای ایجاد مولکول‌های دی‌ان‌ای مصنوعی با قابلیت تشخیص سلول‌های سرطان کبد بهره برده‌اند که نویدبخش ابزارهای تشخیصی بسیار هدفمند در آینده است.[1][3]

ایستگاه قابل‌راستی‌آزمایی بعدی برای این فناوری، ترجمه خواهد بود — اثبات این موضوع که ماشین سلولی می‌تواند آران‌ای هشت‌حرفیِ رونویسی‌شده را بگیرد و از آن برای سنتز پروتئین‌های کاملاً جدید استفاده کند. تا زمانی که این اتفاق نیفتد، دی‌ان‌ای هاچیموجی به جای یک سیستم عامل بیولوژیکی کامل، صرفاً یک مدل رونویسی قدرتمند باقی می‌ماند. با این حال، تیم دانشگاه کالیفرنیا در سن‌دیگو با اثبات اینکه یک جزء مرکزی از ماشین سلولی می‌تواند اطلاعات ژنتیکی‌ای را که در زیست‌شناسی طبیعی وجود ندارد مدیریت کند، محدودیت‌های مهندسی ژنتیک را بازتعریف کرده است. کد چهارحرفی دیگر تنها زبان بیولوژیکی نیست که دانشمندان می‌توانند آن را دستکاری کنند.[1][6]