مهارکننده‌های PDE5 چگونه با مسدود کردن تخریب آنزیم‌ها، آرامش عضلات صاف را حفظ می‌کنند؟

در سال ۱۹۸۹، محققان در مرکز فایزر در ساندویچ کنت، در حال بررسی ظروف پتری حاوی بافت عضله صاف بودند، با این امید که ترکیب جدیدی به نام UK-92,480 بتواند رگ‌های خونی اطراف قلب را شل کرده و آنژین را درمان کند. این دارو در رسیدن به هدف اولیه خود در کارآزمایی‌های فاز یک در سال ۱۹۹۱ شکست خورد و تنها اثرات جزئی بر جریان خون قلب نشان داد. اما داوطلبان مرد در کلینیکی در ولز یک عارضه جانبی غیرمنتظره را گزارش کردند: نعوظ‌های طولانی و قابل‌توجه. محققان به‌طور تصادفی کشف کرده بودند که چگونه می‌توان یک مسیر آنزیمی خاص را که جریان خون به لگن را کنترل می‌کند، دستکاری کرد.[3]

برای درک آنچه فایزر کشف کرد، باید به واکنش زنجیره‌ای سلولی که باعث نعوظ می‌شود نگاهی بیندازیم. هنگامی که یک مرد از نظر جنسی تحریک می‌شود، پایانه‌های عصبی در لگن، نیتریک اکسید را در جسم غاری (بافت اسفنجی آلت تناسلی) آزاد می‌کنند. دستورالعمل سال ۲۰۱۸ انجمن اورولوژی آمریکا خاطرنشان می‌کند: «نیتریک اکسید انتقال‌دهنده عصبی اولیه است که واسطه نعوظ آلت تناسلی است.» این گاز در سلول‌های عضله صاف پخش می‌شود و آنزیمی به نام گوانیلات سیکلاز را فعال می‌کند.

گوانیلات سیکلاز مانند یک کارخانه سلولی عمل می‌کند و مولکولی به نام GTP را به گوانوزین مونوفسفات حلقوی یا cGMP تبدیل می‌کند. این همان پیام‌رسان حیاتی است. با افزایش سطح cGMP، آبشاری آغاز می‌شود که یون‌های کلسیم را از سلول‌های عضله صاف خارج می‌کند. بدون کلسیم، فیبرهای عضلانی نمی‌توانند منقبض شوند. آن‌ها شل می‌شوند و به شریان‌ها اجازه می‌دهند گشاد شوند و خون به داخل هجوم بیاورد؛ در نتیجه بافت منبسط شده و وریدهایی که معمولاً خون را تخلیه می‌کنند، فشرده می‌شوند.[1]

بدن نمی‌تواند رگ‌های خونی را برای همیشه گشاد نگه دارد. برای معکوس کردن این روند، آنزیمی به نام فسفودی‌استراز نوع ۵ (PDE5) به عنوان یک پاک‌کننده شیمیایی عمل می‌کند. محققان در مجله فارماکولوژی بریتانیا می‌نویسند: «PDE5 به میزان زیادی در جسم غاری بیان می‌شود و cGMP را به یک شکل غیرفعال تجزیه می‌کند.» با تجزیه cGMP، آنزیم PDE5 به کلسیم اجازه می‌دهد تا دوباره وارد سلول‌های عضلانی شود، که این امر باعث انقباض آن‌ها و پایان یافتن نعوظ می‌شود.[3]

این دقیقاً همان جایی است که داروهایی مانند سیلدنافیل، تادالافیل و واردنافیل وارد عمل می‌شوند. آن‌ها به خودی خود نعوظ ایجاد نمی‌کنند؛ بلکه مهارکننده‌های رقابتی آنزیم PDE5 هستند. از آنجا که ساختار مولکولی آن‌ها بسیار شبیه به cGMP است، به محل فعال آنزیم PDE5 متصل شده و عملاً آن را مسدود می‌کنند. با خنثی شدن PDE5، مولکول‌های cGMP که در اثر تحریک جنسی تولید شده‌اند، بسیار بیشتر از حالت طبیعی تجمع می‌یابند و آرامش عضله صاف را طولانی‌تر می‌کنند.[1][4]

یک مرور سیستماتیک که در سالنامه طب داخلی منتشر شد، ۱۳۰ کارآزمایی را تجزیه و تحلیل کرد و نشان داد که این مهارکننده‌ها عملکرد نعوظ را در ۶۰ تا ۸۰ درصد از مردان (بسته به علت زمینه‌ای اختلال آن‌ها) بهبود می‌بخشند. با این حال، از آنجا که این داروها برای اثرگذاری به آزادسازی اولیه نیتریک اکسید نیاز دارند، بدون تحریک جنسی یا در بیمارانی با آسیب عصبی شدید (مانند کسانی که تحت عمل جراحی برداشتن کامل پروستات بدون تکنیک‌های حفظ عصب قرار گرفته‌اند) بی‌اثر هستند.[2]

اگرچه مکانیسم عمل در سراسر این دسته دارویی یکسان است، اما فارماکوکینتیک آن‌ها تفاوت چشمگیری دارد. سیلدنافیل و واردنافیل نیمه‌عمری حدود ۴ ساعت دارند که آن‌ها را برای استفاده در صورت نیاز مناسب می‌کند. تادالافیل به دلیل ساختار مولکولی متفاوت، نیمه‌عمری برابر با ۱۷٫۵ ساعت دارد. این اثر طولانی‌مدت، امکان مصرف روزانه با دوز پایین را فراهم می‌کند که سازمان غذا و داروی آمریکا آن را در سال ۲۰۰۸ تایید کرد و پارادایم درمان را از دوزهای برنامه‌ریزی‌شده به آمادگی مداوم تغییر داد.[4]

ویژگی این داروها کاملاً اختصاصی نیست. در حالی که آن‌ها PDE5 را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند با سایر آنزیم‌های فسفودی‌استراز نیز واکنش متقاطع نشان دهند. سیلدنافیل به طور خفیف PDE6 (آنزیمی که در شبکیه چشم یافت می‌شود) را مهار می‌کند، که توضیح می‌دهد چرا برخی از مصرف‌کنندگان هاله آبی‌رنگ موقتی را در بینایی خود گزارش می‌دهند. تادالافیل با PDE11 که در عضلات اسکلتی وجود دارد واکنش نشان می‌دهد و گاهی باعث کمردرد می‌شود. بررسی مجله اورولوژی عربی نتیجه‌گیری می‌کند: «درک تمایل این گیرنده‌ها به پزشکان اجازه می‌دهد تا درمان را با مشخصات تحمل‌پذیری خاص بیمار تنظیم کنند.»[4]

کشف مهارکننده‌های PDE5، اختلال نعوظ را از یک مشکل روانی یا جراحی به یک وضعیت بیوشیمیایی قابل مدیریت تبدیل کرد. مرز بعدی در این زمینه شامل یافتن راه‌هایی برای بازیابی عملکرد طبیعی اندوتلیال است که در وهله اول نیتریک اکسید تولید می‌کند، نه اینکه صرفاً آنزیمی را که پیام‌رسان پایین‌دستی آن را تجزیه می‌کند، مسدود کنیم. تا زمانی که این درمان‌های بازسازی‌کننده به بلوغ برسند، دستکاری مسیر تجزیه cGMP همچنان قطعی‌ترین مداخله پزشکی باقی می‌ماند.[5]