ترکیب آزمایشی TOFA باعث کاهش چربی و حفظ عضلات در موش‌ها می‌شود

برای هر کسی که تا به حال تلاش کرده وزن کم کند، محاسبات زیستی به طرز آزاردهنده‌ای سرسخت است: کاهش چربی تقریباً همیشه به معنای قربانی کردن عضلاتی است که به سختی به دست آمده‌اند. بدن هنگام محرومیت از کالری، بین انرژی ذخیره‌شده در بافت چربی و بافت عملکردی عضلات اسکلتی، تمایز قائل نمی‌شود.[4]

نسل فعلی داروهای GLP-1 این معضل را تشدید کرده است. در حالی که این داروها در کاهش اشتها و کاهش وزن قابل توجه بسیار مؤثر هستند، اغلب منجر به از دست دادن متناسب توده عضلانی خالص می‌شوند. برای جمعیت‌های مسن‌تر، این عارضه جانبی نگرانی‌های جدی در مورد ضعف طولانی‌مدت و انعطاف‌پذیری متابولیک ایجاد می‌کند.[2]

اکنون، محققان دانشگاه کالیفرنیا، برکلی، ترکیبی با قدمت چندین دهه را شناسایی کرده‌اند که به نظر می‌رسد این معادله متابولیک را برعکس می‌کند. این مولکول به جای سرکوب میل به غذا خوردن، به بدن سیگنال می‌دهد تا فعالانه چربی را برای سوخت بسوزاند و در این فرآیند عضلات را حفظ کند.[2]

این ترکیب که با نام ۵-تترادسیلوکسی-۲-فوریک اسید یا TOFA شناخته می‌شود، در دهه ۱۹۷۰ کشف شد. این ماده به دسته‌ای از مولکول‌ها به نام مهارکننده‌های ACC تعلق دارد که برای جلوگیری از تولید داخلی لیپیدها در بدن طراحی شده بودند.[2]

در مطالعه‌ای که در مجله Science Advances منتشر شد، تیم دانشگاه برکلی نشان داد که TOFA از طریق یک مکانیسم دوگانه عمل می‌کند که آن را از سرکوب‌کننده‌های اشتها و مهارکننده‌های ACC قبلی متمایز می‌سازد.[1]

اول، TOFA آنزیم‌های استیل-کوآ کربوکسیلاز ۱ و ۲ را مهار می‌کند، که مسئول سنتز چربی‌های جدید هستند. دوم، و مهم‌تر از آن، گیرنده‌های PPARα و PPARδ را فعال می‌کند—گیرنده‌های سلولی که برنامه‌های ژنتیکی لازم برای جذب چربی موجود و سوزاندن آن برای تولید انرژی را روشن می‌کنند.[1][3]

هنگامی که این پاسخ متابولیک هماهنگ به موش‌های چاق تزریق شد، مصرف انرژی سلولی حیوانات تا ۱۸ درصد افزایش یافت. نکته قابل توجه این است که این افزایش در سوزاندن کالری بدون هیچ تغییری در سطح فعالیت بدنی یا دمای بدن موش‌ها رخ داد.[2]

نتایج فیزیکی این افزایش مصرف انرژی خیره‌کننده بود. موش‌ها مقادیر قابل توجهی وزن کم کردند و این کاهش تقریباً به طور کامل ناشی از کاهش بافت چربی بود. توده عضلانی خالص آنها تقریباً دست نخورده باقی ماند.[1][2]

فراتر از ترکیب بدنی، این ترکیب مجموعه‌ای از نشانگرهای متابولیک را بهبود بخشید. موش‌های تحت درمان حساسیت به انسولین بهتر، کنترل گلوکز بهبود یافته و کاهش علائم بیماری کبد چرب را نشان دادند.[2]

از لحاظ تاریخی، شرکت‌های دارویی مهارکننده‌های ACC را کنار گذاشتند زیرا آنها به طور متناقضی باعث افزایش سطح تری‌گلیسیرید خون می‌شدند و خطر قلبی عروقی را بالا می‌بردند. به نظر می‌رسد توانایی TOFA در فعال‌سازی همزمان مسیرهای چربی‌سوزی، این نقص حیاتی را دور می‌زند و لیپیدهای اضافی را با خیال راحت از جریان خون پاک می‌کند.[2]

محققان با درک تسلط داروهای GLP-1 در درمان مدرن چاقی، TOFA را در ترکیب با سماگلوتاید و تیرزپاتاید نیز آزمایش کردند. هدف این بود که ببینند آیا دو اهرم متابولیک متمایز—مصرف کالری کمتر و مصرف انرژی بیشتر—می‌توانند با هم کار کنند.[1]

این ترکیب بسیار مؤثر بود. در مدل‌های موش، جفت کردن TOFA با داروهای GLP-1 اثرات افزایشی و هم‌افزایی ایجاد کرد و منجر به بهبودهای بیشتری در وزن بدن، کنترل گلوکز و سطح انسولین شد که هیچ یک از درمان‌ها به تنهایی به آن دست نیافته بودند.[1][2]

آندرس نائر، استاد زیست‌شناسی متابولیک و تغذیه در دانشگاه برکلی و نویسنده ارشد این مطالعه، اشاره کرد که این دو رویکرد کاملاً مکمل یکدیگر هستند. در حالی که GLP-1ها بر سمت ورودی معادله انرژی تمرکز دارند، TOFA به سمت مصرف می‌پردازد.[2]

با وجود داده‌های امیدوارکننده، این تحقیق کاملاً پیش‌بالینی باقی مانده است. مدل‌های حیوانی، به ویژه موش‌ها، مسیرهای متابولیکی دارند که می‌توانند به طور قابل توجهی از زیست‌شناسی انسان متفاوت باشند، و بسیاری از ترکیباتی که در جوندگان موفق می‌شوند، در نهایت در آزمایش‌های انسانی شکست می‌خورند.[4]

ایمنی و اثربخشی TOFA در انسان کاملاً ناشناخته است. این ترکیب برای استفاده انسانی تأیید نشده است و برای تعیین اینکه آیا کاهش چربی همراه با حفظ عضلات مشاهده شده در موش‌ها می‌تواند با خیال راحت در بیماران تکرار شود، به سال‌ها آزمایش بالینی دقیق نیاز خواهد بود.[4]

برای پیشبرد این تحقیق به سمت کاربرد بالینی بالقوه، تیم دانشگاه برکلی با حمایت اکوسیستم کارآفرینی علوم زیستی دانشگاه، شرکت جدیدی به نام ReRx Therapeutics تأسیس کرده است.

برای عموم مردم، نتیجه‌گیری فوری یک قرص جدید نیست، بلکه تأیید یک اصل فیزیولوژیکی اساسی است. حفظ عضلات در طول کاهش وزن به چیزی بیش از کسری کالری نیاز دارد؛ به سیگنال‌دهی به بدن برای اولویت‌بندی اکسیداسیون چربی نیاز دارد.[4]

در حالی که TOFA سال‌ها با رسیدن به قفسه داروخانه‌ها فاصله دارد، کشف آن نشان‌دهنده یک تغییر محوری در علم چاقی است. با فراتر رفتن از سرکوب ساده اشتها، محققان در حال گشودن دریچه‌ای به روی درمان‌هایی هستند که فعالانه سلامت متابولیک را بهینه کرده و از قدرت فیزیکی که با افزایش سن به آن نیاز داریم، محافظت می‌کنند.[4]