مجموعه سازگاری نسجی اصلی: سلول‌های تی چگونه سلول‌های خودی را از بیگانه تشخیص می‌دهند

یک سلول منفرد انسانی حاوی حدود ۱۰ میلیارد پروتئین است و در هر لحظه، تا ۱۰۰ هزار قطعه از بقایای آن‌ها روی غشای خارجی سلول به نمایش درمی‌آید. این بیلبورد مولکولی پیوسته و بی‌درنگ، سازوکار اصلی بدن انسان برای بازرسی بافت‌های خود است. بدون آن، یک ویروس می‌تواند در داخل یک سلول، کاملاً پنهان از دید سیستم ایمنی و در پناه لایه دوگانه لیپیدی میزبان تکثیر شود. سیستمی که مسئول انتقال این قطعات داخلی به سطح است، «مجموعه سازگاری نسجی اصلی» (MHC) نام دارد.[1][8]

سیستم MHC از طریق دو مسیر مجزا عمل می‌کند که هر کدام برای نوع متفاوتی از تهدیدات طراحی شده‌اند. مولکول‌های کلاس یک MHC روی سطح تقریباً تمام سلول‌های هسته‌دار بدن انسان یافت می‌شوند. وظیفه آن‌ها فراهم کردن پنجره‌ای رو به محیط داخلی سلول است. همان‌طور که پروتئین‌های سلولی به طور طبیعی تجزیه می‌شوند، یک کمپلکس پروتئینی استوانه‌ای به نام پروتئازوم آن‌ها را به توالی‌های پپتیدی کوتاه، معمولاً به طول ۸ تا ۱۰ اسید آمینه، خرد می‌کند.[1][4]

این قطعات کوتاه به سادگی به سمت سطح شناور نمی‌شوند. آن‌ها توسط یک پروتئین انتقال‌دهنده تخصصی به نام TAP به طور فعال به داخل شبکه آندوپلاسمی پمپ می‌شوند. پس از ورود، پپتیدهای ۸ تا ۱۰ اسید آمینه‌ای در شکاف اتصالی یک مولکول کلاس یک MHC بارگیری می‌شوند. همان‌طور که در کتابخانه NCBI به تفصیل آمده است، مولکول کلاس یک MHC از نظر ساختاری با یک زنجیره سنگین آلفای ۴۵ کیلودالتونی تعریف می‌شود که به صورت غیرکووالانسی به یک پروتئین کوچک‌تر ۱۲ کیلودالتونی به نام بتا-۲-میکروگلوبولین متصل است. پس از بارگیری، کل این مجموعه به سمت غشای سلولی هدایت می‌شود.[1][4]

در بیرون سلول، سلول‌های تی سیتوتوکسیک CD8+ منتظر هستند. این نگهبانان ایمنی دائماً در بدن گشت می‌زنند و از گیرنده‌های سلول تی خود برای اتصال فیزیکی به مولکول‌های کلاس یک MHC که با آن‌ها روبرو می‌شوند، استفاده می‌کنند. اگر پپتید ارائه‌شده یک پروتئین طبیعی و «خودی» باشد، سلول تی جدا شده و به راه خود ادامه می‌دهد. با این حال، اگر پپتید «بیگانه» باشد - مانند قطعه‌ای از یک ویروس در حال تکثیر یا یک پروتئین سرطانی جهش‌یافته - سلول تی محکم به آن متصل شده و پرفورین و گرانزیم ترشح می‌کند که باعث آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده) فوری در سلول آلوده می‌شود.[3][5]

در حالی که کلاس یک MHC با تهدیدات داخلی مقابله می‌کند، کلاس دو MHC به نظارت خارجی اختصاص دارد. بر اساس متون میکروبیولوژی OpenStax، مولکول‌های کلاس دو MHC روی همه سلول‌ها یافت نمی‌شوند. آن‌ها محدود به سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APC) «حرفه‌ای»، عمدتاً ماکروفاژها، سلول‌های دندریتیک و سلول‌های بی (B-cells) هستند. این سلول‌ها فعالانه در محیط خارج سلولی گشت می‌زنند و باکتری‌های بیگانه، ویروس‌های شناور آزاد و بقایای سلولی را می‌بلعند.[2]

هنگامی که یک APC یک پاتوژن را می‌بلعد، آن را در کیسه‌ای به نام فاگوزوم به دام می‌اندازد که سپس با یک لیزوزوم پر از آنزیم‌های گوارشی ادغام می‌شود. پاتوژن به قطعات پپتیدی طولانی‌تر، معمولاً به طول ۱۳ تا ۱۸ اسید آمینه، تجزیه می‌شود. این قطعات طولانی‌تر روی مولکول‌های کلاس دو MHC بارگیری می‌شوند که از دو زنجیره تقریباً هم‌اندازه (آلفا و بتا) تشکیل شده‌اند و یک شکاف اتصالی با انتهای باز ایجاد می‌کنند که می‌تواند پپتیدهای بزرگ‌تر را در خود جای دهد.[2][4]

مولکول‌های کلاس دو MHC این قطعات طولانی‌تر را به دسته متفاوتی از نگهبانان ایمنی ارائه می‌دهند: سلول‌های تی کمکی CD4+. وقتی یک سلول تی کمکی یک آنتی‌ژن بیگانه را روی یک APC تشخیص می‌دهد، سلول ارائه‌دهنده را نمی‌کشد. در عوض، به عنوان یک واحد فرماندهی مرکزی عمل کرده و سیگنال‌های شیمیایی به نام سیتوکین آزاد می‌کند. این سیتوکین‌ها یک پاسخ ایمنی گسترده را سازماندهی می‌کنند، سلول‌های بی را برای تولید آنتی‌بادی‌های هدفمند تحریک کرده و ماکروفاژهای بیشتری را به محل عفونت فرامی‌خوانند.[3][5]

اثربخشی کل این سیستم به توانایی آن در اتصال به تنوع تقریباً بی‌نهایتی از پپتیدهای پاتوژن بستگی دارد. برای دستیابی به این هدف، ناحیه ژنتیکی کدکننده MHC - که در انسان به عنوان سیستم آنتی‌ژن گلبول سفید انسانی (HLA) شناخته می‌شود و روی کروموزوم ۶ قرار دارد - چندشکل‌ترین (پلی‌مورفیک‌ترین) ناحیه در ژنوم انسان است. محققان بیش از ۳۵۰۰۰ آلل متمایز HLA را در جمعیت جهانی شناسایی کرده‌اند.[7]

این تنوع ژنتیکی شدید یک ضرورت تکاملی است. پاتوژن‌ها دائماً پروتئین‌های سطحی خود را جهش می‌دهند تا از اتصال به مولکول‌های MHC جلوگیری کنند؛ فرآیندی که به عنوان فرار ایمنی شناخته می‌شود. از آنجا که ژن‌های HLA به شدت چندشکل هستند، از نظر آماری غیرممکن است که یک ویروس به گونه‌ای جهش یابد که از شکاف‌های اتصالی MHC همه افراد یک جمعیت فرار کند. حتی اگر یک ویروس با موفقیت از سیستم ایمنی یک فرد پنهان شود، پروفایل منحصربه‌فرد HLA در فرد بعدی احتمالاً آن را به دام خواهد انداخت.[5][7]

محدودیت‌های ساختاری مولکول‌های MHC این چندشکلی را حیاتی‌تر می‌کند. شکاف اتصالی کلاس یک MHC در هر دو انتها بسته است و اندازه پپتیدی را که می‌تواند نگه دارد، دقیقاً به ۱۰ اسید آمینه محدود می‌کند. در حالی که این امر حجم داده‌هایی را که یک مولکول MHC-I می‌تواند ارائه دهد محدود می‌کند، تنوع عظیم ۳۵۰۰۰ آلل شناخته‌شده HLA تضمین می‌کند که تقریباً هر پروتئین ویروسی حاوی حداقل یک توالی ۸ تا ۱۰ اسید آمینه‌ای خواهد بود که قادر است به مجموعه MHC-I خاص یک میزبان متصل شود.[4][8]

این سیستم بی‌نقص نیست و خرابی‌های آن منجر به بیماری‌های شدیدی می‌شود. قبل از اینکه سلول‌های تی در جریان خون رها شوند، تحت یک فرآیند آموزش دقیق در تیموس قرار می‌گیرند. هر سلول تی که واکنش بیش از حدی به یک پپتید «خودی» ارائه‌شده توسط مولکول MHC نشان دهد، نابود می‌شود. وقتی این فرآیند انتخاب منفی با شکست مواجه می‌شود، سلول‌های تی واکنش‌پذیر به خود به داخل بدن فرار می‌کنند و منجر به شرایط خودایمنی مانند دیابت نوع ۱، ام‌اس (مولتیپل اسکلروزیس) و آرتریت روماتوئید می‌شوند.[5][7]

در مقابل، سلول‌های سرطانی اغلب از سیستم MHC برای بقا سوءاستفاده می‌کنند. از آنجا که تومورها از بافت خود بدن به وجود می‌آیند، در ابتدا پپتیدهای خودی را ارائه می‌دهند. با جهش یافتن، آن‌ها شروع به تولید نئوآنتی‌ژن‌های غیرطبیعی می‌کنند. برای جلوگیری از نابودی توسط سلول‌های تی CD8+، بسیاری از تومورهای پیشرفته به سادگی بیان مولکول‌های کلاس یک MHC خود را کاهش می‌دهند و در واقع این بیلبورد مولکولی را پایین کشیده و پروتئین‌های جهش‌یافته خود را از سیستم ایمنی پنهان می‌کنند.[6][7]

سیستم ایمنی برای این سناریوی دقیق یک سازوکار پشتیبان دارد. سلول‌های کشنده طبیعی (NK) دائماً سلول‌ها را برای حضور مولکول‌های کلاس یک MHC اسکن می‌کنند. اگر یک سلول NK با سلولی روبرو شود که MHC-I خود را برای پنهان شدن از سلول‌های تی کاهش داده است، سلول NK سیگنال «خودیِ گمشده» را تشخیص داده و در هر صورت سلول پنهان‌کار را نابود می‌کند. این اقدام متقابل تکاملی، تومورها را مجبور به یک عمل تعادلی دشوار می‌کند.[5]

پزشکی نوین اکنون به طور فعال در حال دستکاری سیستم MHC است. توسعه واکسن‌های شخصی‌سازی‌شده سرطان بر توالی‌یابی تومور بیمار، شناسایی نئوآنتی‌ژن‌های خاصی که تولید می‌کند و استفاده از الگوریتم‌های پیش‌بینی‌کننده برای تعیین اینکه کدام یک از آن قطعات ۸ تا ۱۰ اسید آمینه‌ای با قوی‌ترین حالت به آلل‌های خاص HLA بیمار متصل می‌شوند، متکی است. با تزریق این پپتیدهای بهینه‌شده، انکولوژیست‌ها می‌توانند به طور مصنوعی سلول‌های تی بیمار را برای شکار سرطان آموزش دهند.[6][7]

در حالی که متون بنیادین از موسساتی مانند جانز هاپکینز و NCBI مکانیک ساختاری را به طور گسترده شرح می‌دهند، تعیین کمیتِ آستانه دقیق تمایل اتصالی که برای تحریک پاسخ سلول تی در یک ارگانیسم زنده لازم است، همچنان یک چالش پیچیده باقی مانده است. این برهم‌کنش یک کلید صفر و یکِ ساده نیست؛ بلکه تحت تأثیر تراکم کمپلکس‌های MHC-پپتید، حضور مولکول‌های محرک کمکی و محیط سیتوکین محلی قرار دارد.[1][3][8]

مسابقه تسلیحاتی مداوم بین تاکتیک‌های فرار ویروسی و چندشکلی MHC تضمین می‌کند که ژنوم انسان به تنوع بخشیدن به مجموعه ارائه‌دهنده آنتی‌ژن خود ادامه خواهد داد. در حالی که زیست‌شناسان ساختاری در حال نقشه‌برداری از آلل‌های ناشناخته باقی‌مانده HLA هستند، قوانین دقیقی که تعیین می‌کنند چگونه یک سلول تی تصمیم می‌گیرد یک سلول سالم را ببخشد یا یک سلول آلوده را نابود کند، در حال تبدیل شدن به پایه و اساس ایمنی‌درمانی‌های هدفمند در دهه آینده است.[6][8]