چگونه اتصال انسولین به گیرنده تیروزین کیناز، مسیر PI3K/Akt را برای انتقال GLUT4 فعال می‌کند

لوزالمعده (پانکراس) تصمیم‌گیرنده نهایی متابولیک بدن است. وقتی قند خون از سطح پایه ناشتا یعنی ۷۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر بالاتر می‌رود، سلول‌های بتای لوزالمعده بار سیستمیک را ارزیابی کرده و انسولین را در جریان خون ترشح می‌کنند. کاری که این هورمون در واقع انجام می‌دهد، باز کردن درهای سلولی است و این کار را دقیقاً زمانی انجام می‌دهد که غلظت قند در گردش خون نیاز به پاکسازی داشته باشد. انسولین خودش گلوکز را از غشای سلول عبور نمی‌دهد؛ بلکه به‌عنوان یک کلید بیوشیمیایی بسیار دقیق عمل می‌کند که یک واکنش زنجیره‌ای از پیام‌ها را در داخل سلول آغاز می‌کند.[10]

بافت عضلانی اسکلتی مسئول پاکسازی حدود ۸۰ درصد از قند خون پس از صرف غذا است. برای اینکه این پاکسازی اتفاق بیفتد، انسولین در گردش باید ابتدا با سطح یک سلول عضلانی یا چربی تماس پیدا کند. ایستگاه اتصال این هورمون، گیرنده انسولین است؛ یک ساختار پروتئینی عظیم که در غشای پلاسمایی تعبیه شده و به‌عنوان اندام حسی اصلی برای وضعیت انرژی سلول عمل می‌کند.[2][6]

گیرنده انسولین یک گیرنده تیروزین کیناز است؛ مجموعه‌ای پیچیده با وزن تقریبی ۳۴۰ کیلودالتون. این گیرنده از چهار بخش مجزا تشکیل شده است: دو زیرواحد آلفای خارج‌سلولی که به مولکول انسولین متصل می‌شوند و دو زیرواحد بتای گذرنده از غشا که به درون سلول امتداد می‌یابند. وقتی انسولین به زیرواحدهای آلفا متصل می‌شود، یک تغییر شکل سه‌بعدی در کل مجموعه گیرنده ایجاد می‌کند.[1][2]

این تغییر ساختاری باعث می‌شود زیرواحدهای بتا یکدیگر را فسفریله کنند؛ فرآیندی که به آن خودفسفریلاسیون می‌گویند. گیرنده با افزودن گروه‌های فسفات به اسیدهای آمینه تیروزین خاص در دم درون‌سلولی خود، اساساً خودش را روشن می‌کند. سپس گیرنده فعال‌شده به‌عنوان یک کیناز عمل کرده و به دنبال اولین هدف اصلی درون‌سلولی خود می‌گردد: سوبسترای گیرنده انسولین، عمدتاً IRS-1، که یک پروتئین داربستی ۱۶۰ کیلودالتونی است.[1][2]

گیرنده، IRS-1 را در چندین اسید آمینه تیروزین فسفریله می‌کند و آن را به یک ایستگاه اتصال برای آنزیم بعدی در این زنجیره تبدیل می‌کند. اینجاست که فسفواینوزیتید ۳-کیناز، یا همان PI3K، وارد عمل می‌شود. PI3K به مکان‌های فسفریله‌شده روی IRS-1 متصل می‌شود و این آنزیم را به سطح داخلی غشای سلول، جایی که سوبسترای آن قرار دارد، نزدیک می‌کند.[4]

هنگامی که PI3K در غشا قرار می‌گیرد، یک تغییر لیپیدی بسیار اختصاصی انجام می‌دهد. این آنزیم یک گروه فسفات به یک لیپید متصل به غشا به نام PIP2 اضافه کرده و آن را به PIP3 تبدیل می‌کند. این PIP3 تازه تشکیل‌شده به‌عنوان یک آهنربای شیمیایی موضعی در لایه داخلی غشای سلول عمل می‌کند و سایر پروتئین‌های پیام‌رسان حیاتی را که آزادانه در سیتوپلاسم شناور هستند، به سمت خود می‌کشد.[4]

حیاتی‌ترین پروتئینی که توسط PIP3 جذب می‌شود، Akt است که با نام پروتئین کیناز B نیز شناخته می‌شود. وقتی Akt به PIP3 متصل می‌شود، دچار یک تغییر ساختاری شده که مکان‌های فسفریلاسیون خودش را در معرض دید قرار می‌دهد. سپس آنزیم دیگری به نام PDK1 که آن هم به سمت این تجمع لیپیدی PIP3 کشیده شده است، Akt را در اسیدهای آمینه خاصی فسفریله کرده و این کیناز را کاملاً فعال می‌کند.[4][9]

این مرحله فعال‌سازی، گره مرکزی کل پاسخ متابولیک است. همان‌طور که در یک مقاله مروری در سال ۲۰۱۸ در IntechOpen به تفصیل بیان شده است: «مسیر PI3K/AKT با ترویج انتقال GLUT4 به غشای پلاسمایی، نقش مرکزی در جذب گلوکز با واسطه انسولین ایفا می‌کند.» وقتی Akt فعال شد، از غشا جدا شده و در سیتوپلاسم حرکت می‌کند تا مراحل نهایی این واکنش زنجیره‌ای را اجرا کند.[4]

هدف اصلی Akt فعال در این مسیر، پروتئینی به نام AS160 است که مخفف سوبسترای ۱۶۰ کیلودالتونی Akt می‌باشد. در حالت استراحت و ناشتا، AS160 به‌عنوان یک ترمز بیولوژیکی عمل می‌کند. این پروتئین به‌عنوان یک پروتئین فعال‌کننده GTPase یا GAP عمل می‌کند که خانواده‌ای از پروتئین‌های حرکتی کوچک به نام Rab را در حالت غیرفعال و متصل به GDP نگه می‌دارد.[3][8]

وقتی Akt پروتئین AS160 را فسفریله می‌کند، این مکانیسم ترمز را از کار می‌اندازد. با مهار شدن AS160، پروتئین‌های Rab آزاد می‌شوند تا GDP خود را رها کرده و به GTP متصل شوند و به پیکربندی فعال خود تغییر حالت دهند. این پروتئین‌های Rab فعال، موتورهای مکانیکی هستند که حرکت فیزیکی ناقل‌های گلوکز را در محیط متراکم درون‌سلولی هدایت می‌کنند.[8]

در اعماق سلول، کیسه‌های ذخیره‌سازی تخصصی هزاران نسخه از GLUT4، پروتئین اصلی ناقل گلوکز، را در خود جای داده‌اند. GLUT4 که در سال ۱۹۸۸ کشف شد، منحصربه‌فرد است زیرا تا زمانی که انسولین سیگنال آزادسازی آن را ندهد، در داخل سلول پنهان می‌ماند. پروتئین‌های Rab فعال به این کیسه‌های ذخیره GLUT4 متصل شده و آن‌ها را در امتداد اسکلت سلولی به سمت غشای خارجی هدایت می‌کنند.[3]

حرکت این کیسه‌ها بسیار هماهنگ و دقیق است. مقاله‌ای در سال ۲۰۱۴ که به بررسی «مکانیسم‌های مولکولی تنظیم جذب گلوکز تحریک‌شده با انسولین توسط گوانوزین تری‌فسفاتازهای کوچک» می‌پردازد، نشان می‌دهد که چگونه این پروتئین‌های Rab اطمینان حاصل می‌کنند که کیسه‌ها بدون تخریب یا ادغام با اندامک‌های اشتباه، از میان سیتوپلاسم عبور کنند.[8]

پس از رسیدن به غشای پلاسمایی، کیسه‌ها باید به‌طور فیزیکی با آن ادغام شوند. این ادغام توسط پروتئین‌های SNARE میانجی‌گری می‌شود که مانند یک زیپ مولکولی عمل کرده و غشای کیسه و غشای سلول را محکم به هم می‌کشند تا به یک سطح پیوسته تبدیل شوند.[3]

با ادغام کیسه، پروتئین‌های GLUT4 که در غشای آن تعبیه شده‌اند، ناگهان در معرض محیط بیرون قرار می‌گیرند. این فرآیند که به آن انتقال (Translocation) می‌گویند، می‌تواند توانایی سلول در جذب گلوکز از جریان خون را تا ۱۰ برابر افزایش دهد. مولکول‌های قند در امتداد شیب غلظت خود حرکت کرده، از کانال‌های GLUT4 عبور می‌کنند و وارد سلول می‌شوند تا برای انرژی فوری استفاده شوند یا به‌صورت گلیکوژن ذخیره گردند.[2][7]

درک این توالی دقیق، آسیب‌شناسی مقاومت به انسولین را که ویژگی بارز دیابت نوع ۲ است، توضیح می‌دهد. وقتی سلول‌های عضلانی محصولات جانبی سمی لیپیدها مانند سرامیدها یا دی‌آسیل‌گلیسرول‌ها را انباشته می‌کنند، این چربی‌ها کینازهای التهابی را فعال می‌کنند که IRS-1 را به‌جای تیروزین، روی اسیدهای آمینه سرین فسفریله می‌کنند. این فسفریلاسیون نادرست مانع از اتصال PI3K شده و عملاً سیم پیام‌رسان را درست بعد از گیرنده قطع می‌کند.[1][3]

جالب اینجاست که بدن دارای یک مسیر ثانویه و مستقل از انسولین برای تحریک انتقال GLUT4 است. در طول تمرینات ورزشی، انقباضات عضلانی انرژی سلولی را تخلیه کرده و نسبت AMP به ATP را افزایش می‌دهند. این کمبود انرژی آنزیمی به نام AMPK را فعال می‌کند که می‌تواند به‌طور مستقل AS160 را فسفریله کند، مسیر خراب PI3K/Akt را کاملاً دور بزند و GLUT4 را به سطح سلول بفرستد.[6]

دقت این ماشین‌آلات سلولی، سلامت متابولیک انسان را دیکته می‌کند. دفعه بعد که وعده غذایی مصرف می‌شود، لوزالمعده پیام خود را صادر می‌کند و در عرض حدود ۲۵۰ میلی‌ثانیه، این واکنش زنجیره‌ای میکروسکوپی تعیین خواهد کرد که آیا این انرژی به‌طور ایمن جذب می‌شود یا در گردش خون باقی می‌ماند تا باعث آسیب سیستمیک شود.[10]