چگونه اتصال انسولین به گیرنده تیروزین کیناز، مسیر PI3K/Akt را برای انتقال GLUT4 فعال میکند
وقتی قند خون بالا می‌رود، انسولین مانند یک کلید پیامرسان عمل میکند که یک واکنش زنجیرهای پیچیده درون‌سلولی را به راه می‌اندازد و در نهایت باعث حرکت ناقلهای GLUT4 به سطح سلول میشود. درک مسیر PI3K/Akt دقیقاً به ما نشان می‌دهد که سلول‌های عضلانی و چربی چگونه قند را جذب می‌کنند و در زمان مقاومت به انسولین، کجای این سازوکار دچار اختلال میشود.
به قلم زهرا رحیمی
این خبر را به اشتراک بگذارید
بهطور خلاصه
- انسولین به گیرنده تیروزین کیناز در سطح سلول متصل میشود و با ایجاد یک تغییر ساختاری، گیرنده را فعال میکند.
- گیرنده فعال‌شده، IRS-1 را فسفریله میکند که آن هم به نوبه خود آنزیم PI3K را در غشای سلول جذب و فعال می‌سازد.
- آنزیم PI3K لیپیدهای غشا را تغییر می‌دهد تا Akt را جذب کند؛ کینازی که ترمزهای سلولی نگه‌دارنده ناقلهای گلوکز در داخل سلول را از کار می‌اندازد.
لوزالمعده (پانکراس) تصمیم‌گیرنده نهایی متابولیک بدن است. وقتی قند خون از سطح پایه ناشتا یعنی ۷۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر بالاتر می‌رود، سلول‌های بتای لوزالمعده بار سیستمیک را ارزیابی کرده و انسولین را در جریان خون ترشح می‌کنند.
کاری که این هورمون در واقع انجام می‌دهد، باز کردن درهای سلولی است و این کار را دقیقاً زمانی انجام می‌دهد که غلظت قند در گردش خون نیاز به پاکسازی داشته باشد. انسولین خودش گلوکز را از غشای سلول عبور نمی‌دهد؛ بلکه بهعنوان یک کلید بیوشیمیایی بسیار دقیق عمل میکند که یک واکنش زنجیرهای از پیام‌ها را در داخل سلول آغاز میکند.[10]
بافت عضلانی اسکلتی مسئول پاکسازی حدود ۸۰ درصد از قند خون پس از صرف غذا است. برای اینکه این پاکسازی اتفاق بیفتد، انسولین در گردش باید ابتدا با سطح یک سلول عضلانی یا چربی تماس پیدا کند. ایستگاه اتصال این هورمون، گیرنده انسولین است؛ یک ساختار پروتئینی عظیم که در غشای پلاسمایی تعبیه شده و بهعنوان اندام حسی اصلی برای وضعیت انرژی سلول عمل میکند.[2][6]
گیرنده انسولین یک گیرنده تیروزین کیناز است؛ مجموعه‌ای پیچیده با وزن تقریبی ۳۴۰ کیلودالتون. این گیرنده از چهار بخش مجزا تشکیل شده است: دو زیرواحد آلفای خارج‌سلولی که به مولکول انسولین متصل میشوند و دو زیرواحد بتای گذرنده از غشا که به درون سلول امتداد می‌یابند. وقتی انسولین به زیرواحدهای آلفا متصل میشود، یک تغییر شکل سه‌بعدی در کل مجموعه گیرنده ایجاد میکند.[1][2]
این تغییر ساختاری باعث میشود زیرواحدهای بتا یکدیگر را فسفریله کنند؛ فرآیندی که به آن خودفسفریلاسیون می‌گویند. گیرنده با افزودن گروه‌های فسفات به اسیدهای آمینه تیروزین خاص در دم درون‌سلولی خود، اساساً خودش را روشن میکند. سپس گیرنده فعال‌شده بهعنوان یک کیناز عمل کرده و به دنبال اولین هدف اصلی درون‌سلولی خود می‌گردد: سوبسترای گیرنده انسولین، عمدتاً IRS-1، که یک پروتئین داربستی ۱۶۰ کیلودالتونی است.[1][2]
گیرنده، IRS-1 را در چندین اسید آمینه تیروزین فسفریله میکند و آن را به یک ایستگاه اتصال برای آنزیم بعدی در این زنجیره تبدیل میکند. اینجاست که فسفواینوزیتید ۳-کیناز، یا همان PI3K، وارد عمل میشود. PI3K به مکان‌های فسفریله‌شده روی IRS-1 متصل میشود و این آنزیم را به سطح داخلی غشای سلول، جایی که سوبسترای آن قرار دارد، نزدیک میکند.[4]
هنگامی که PI3K در غشا قرار می‌گیرد، یک تغییر لیپیدی بسیار اختصاصی انجام می‌دهد. این آنزیم یک گروه فسفات به یک لیپید متصل به غشا به نام PIP2 اضافه کرده و آن را به PIP3 تبدیل میکند. این PIP3 تازه تشکیل‌شده بهعنوان یک آهنربای شیمیایی موضعی در لایه داخلی غشای سلول عمل میکند و سایر پروتئین‌های پیامرسان حیاتی را که آزادانه در سیتوپلاسم شناور هستند، به سمت خود می‌کشد.[4]
حیاتی‌ترین پروتئینی که توسط PIP3 جذب میشود، Akt است که با نام پروتئین کیناز B نیز شناخته میشود. وقتی Akt به PIP3 متصل میشود، دچار یک تغییر ساختاری شده که مکان‌های فسفریلاسیون خودش را در معرض دید قرار می‌دهد. سپس آنزیم دیگری به نام PDK1 که آن هم به سمت این تجمع لیپیدی PIP3 کشیده شده است، Akt را در اسیدهای آمینه خاصی فسفریله کرده و این کیناز را کاملاً فعال میکند.[4][9]
این مرحله فعال‌سازی، گره مرکزی کل پاسخ متابولیک است. همان‌طور که در یک مقاله مروری در سال ۲۰۱۸ در IntechOpen به تفصیل بیان شده است: «مسیر PI3K/AKT با ترویج انتقال GLUT4 به غشای پلاسمایی، نقش مرکزی در جذب گلوکز با واسطه انسولین ایفا میکند.» وقتی Akt فعال شد، از غشا جدا شده و در سیتوپلاسم حرکت میکند تا مراحل نهایی این واکنش زنجیرهای را اجرا کند.[4]
هدف اصلی Akt فعال در این مسیر، پروتئینی به نام AS160 است که مخفف سوبسترای ۱۶۰ کیلودالتونی Akt می‌باشد. در حالت استراحت و ناشتا، AS160 بهعنوان یک ترمز بیولوژیکی عمل میکند. این پروتئین بهعنوان یک پروتئین فعال‌کننده GTPase یا GAP عمل میکند که خانواده‌ای از پروتئین‌های حرکتی کوچک به نام Rab را در حالت غیرفعال و متصل به GDP نگه می‌دارد.[3][8]
وقتی Akt پروتئین AS160 را فسفریله میکند، این مکانیسم ترمز را از کار می‌اندازد. با مهار شدن AS160، پروتئین‌های Rab آزاد میشوند تا GDP خود را رها کرده و به GTP متصل شوند و به پیکربندی فعال خود تغییر حالت دهند. این پروتئین‌های Rab فعال، موتورهای مکانیکی هستند که حرکت فیزیکی ناقلهای گلوکز را در محیط متراکم درون‌سلولی هدایت می‌کنند.[8]
وقتی Akt پروتئین AS160 را فسفریله میکند، این مکانیسم ترمز را از کار می‌اندازد.
در اعماق سلول، کیسه‌های ذخیره‌سازی تخصصی هزاران نسخه از GLUT4، پروتئین اصلی ناقل گلوکز، را در خود جای داده‌اند. GLUT4 که در سال ۱۹۸۸ کشف شد، منحصربه‌فرد است زیرا تا زمانی که انسولین سیگنال آزادسازی آن را ندهد، در داخل سلول پنهان می‌ماند. پروتئین‌های Rab فعال به این کیسه‌های ذخیره GLUT4 متصل شده و آن‌ها را در امتداد اسکلت سلولی به سمت غشای خارجی هدایت می‌کنند.[3]
حرکت این کیسه‌ها بسیار هماهنگ و دقیق است. مقاله‌ای در سال ۲۰۱۴ که به بررسی «مکانیسم‌های مولکولی تنظیم جذب گلوکز تحریک‌شده با انسولین توسط گوانوزین تری‌فسفاتازهای کوچک» می‌پردازد، نشان می‌دهد که چگونه این پروتئین‌های Rab اطمینان حاصل می‌کنند که کیسه‌ها بدون تخریب یا ادغام با اندامک‌های اشتباه، از میان سیتوپلاسم عبور کنند.[8]
پس از رسیدن به غشای پلاسمایی، کیسه‌ها باید بهطور فیزیکی با آن ادغام شوند. این ادغام توسط پروتئین‌های SNARE میانجی‌گری میشود که مانند یک زیپ مولکولی عمل کرده و غشای کیسه و غشای سلول را محکم به هم می‌کشند تا به یک سطح پیوسته تبدیل شوند.[3]
با ادغام کیسه، پروتئین‌های GLUT4 که در غشای آن تعبیه شده‌اند، ناگهان در معرض محیط بیرون قرار می‌گیرند. این فرآیند که به آن انتقال (Translocation) می‌گویند، می‌تواند توانایی سلول در جذب گلوکز از جریان خون را تا ۱۰ برابر افزایش دهد. مولکول‌های قند در امتداد شیب غلظت خود حرکت کرده، از کانال‌های GLUT4 عبور می‌کنند و وارد سلول میشوند تا برای انرژی فوری استفاده شوند یا به‌صورت گلیکوژن ذخیره گردند.[2][7]
درک این توالی دقیق، آسیب‌شناسی مقاومت به انسولین را که ویژگی بارز دیابت نوع ۲ است، توضیح می‌دهد. وقتی سلول‌های عضلانی محصولات جانبی سمی لیپیدها مانند سرامیدها یا دی‌آسیل‌گلیسرول‌ها را انباشته می‌کنند، این چربی‌ها کینازهای التهابی را فعال می‌کنند که IRS-1 را به‌جای تیروزین، روی اسیدهای آمینه سرین فسفریله می‌کنند. این فسفریلاسیون نادرست مانع از اتصال PI3K شده و عملاً سیم پیامرسان را درست بعد از گیرنده قطع میکند.[1][3]
جالب اینجاست که بدن دارای یک مسیر ثانویه و مستقل از انسولین برای تحریک انتقال GLUT4 است. در طول تمرینات ورزشی، انقباضات عضلانی انرژی سلولی را تخلیه کرده و نسبت AMP به ATP را افزایش می‌دهند. این کمبود انرژی آنزیمی به نام AMPK را فعال میکند که می‌تواند بهطور مستقل AS160 را فسفریله کند، مسیر خراب PI3K/Akt را کاملاً دور بزند و GLUT4 را به سطح سلول بفرستد.[6]
دقت این ماشین‌آلات سلولی، سلامت متابولیک انسان را دیکته میکند. دفعه بعد که وعده غذایی مصرف میشود، لوزالمعده پیام خود را صادر میکند و در عرض حدود ۲۵۰ میلی‌ثانیه، این واکنش زنجیرهای میکروسکوپی تعیین خواهد کرد که آیا این انرژی بهطور ایمن جذب میشود یا در گردش خون باقی می‌ماند تا باعث آسیب سیستمیک شود.[10]
اصطلاحات کلیدی
- کیناز (Kinase)
- آنزیمی که با افزودن شیمیایی گروه‌های فسفات به سایر پروتئین‌ها، آن‌ها را تغییر می‌دهد؛ فرآیندی که معمولاً مانند یک کلید روشن/خاموش عمل میکند.
- فسفریلاسیون (Phosphorylation)
- فرآیند بیوشیمیایی افزودن یک گروه فسفات به یک مولکول که عملکرد و سطح فعالیت آن را تغییر می‌دهد.
- گلوت ۴ (GLUT4)
- کانال پروتئینی اصلی که مسئول انتقال گلوکز از جریان خون به داخل سلول‌های عضلانی و چربی است.
- وزیکول (Vesicle)
- یک کیسه کوچک و غشادار در داخل سلول که محصولات سلولی مانند پروتئین‌های GLUT4 را ذخیره و منتقل میکند.
- پی آی تری کی (PI3K)
- فسفواینوزیتید ۳-کیناز، یک آنزیم حیاتی در مسیر پیام‌رسانی انسولین که لیپیدهای غشا را برای جذب پروتئین‌های پایین‌دستی مانند Akt تغییر می‌دهد.
پرسش‌های متداول
آیا انسولین گلوکز را به داخل سلول میبرد؟
خیر. انسولین تنها بهعنوان یک مولکول پیامرسان عمل میکند که به سطح خارجی سلول متصل میشود. این هورمون یک واکنش زنجیرهای داخلی را آغاز میکند که ناقلهای GLUT4 را به سطح میفرستد تا کار اصلی جذب گلوکز را انجام دهند.
در دیابت نوع ۲ چه اتفاقی برای این مسیر میافتد؟
در مقاومت به انسولین، محصولات جانبی سمی لیپیدها باعث میشوند سوبسترای گیرنده انسولین (IRS-1) بهطور نادرست فسفریله شود. این اتفاق مانع از رسیدن پیام به PI3K شده و از استقرار GLUT4 توسط سلول جلوگیری میکند، حتی زمانی که انسولین حضور داشته باشد.
آیا سلول‌ها می‌توانند بدون انسولین گلوکز را جذب کنند؟
بله، عمدتاً از طریق ورزش. انقباضات عضلانی انرژی سلولی را تخلیه می‌کنند که باعث فعال شدن آنزیمی به نام AMPK میشود. AMPK می‌تواند بهطور مستقل به وزیکول‌های GLUT4 پیام دهد تا به سمت غشا حرکت کنند و نیاز به انسولین را کاملاً دور بزند.
بررسی عمیق دیدگاه‌ها
زیست‌شناسان مولکولی
تمرکز بر مکانیک ساختاری اتصال وزیکول‌ها و تعاملات پروتئینی دقیقی که برای ادغام غشا لازم است.
برای زیست‌شناسان مولکولی، مسیر PI3K/Akt در درجه اول مطالعه‌ای در سازمان‌دهی فضایی است. چالش فقط روشن کردن آنزیم‌ها نیست، بلکه اطمینان از فعال شدن آن‌ها در مکان فیزیکی درست است. محققان در این گروه به‌شدت روی کمپلکس‌های پروتئینی SNARE و GTPaseهای Rab تمرکز دارند و مقاومت به انسولین را بیشتر یک نقص مکانیکی در انتقال وزیکول‌ها می‌دانند تا صرفاً یک نقص پیام‌رسانی. آن‌ها استدلال می‌کنند که درک اتصال فیزیکی دقیق وزیکول‌های GLUT4 به اسکلت سلولی، بهترین اهداف را برای مداخلات دارویی نوین ارائه می‌دهد.
متخصصان غدد
بررسی اینکه چگونه اختلال در آبشار پیام‌رسانی PI3K/Akt باعث مقاومت سیستمیک به انسولین و دیابت نوع ۲ میشود.
متخصصان بالینی غدد، این مسیر را از دریچه بیماری‌های متابولیک سیستمیک می‌بینند. تمرکز آن‌ها بر روی مختل‌کننده‌های بالادستی است؛ به‌ویژه اینکه چگونه رسوب نابجای چربی در کبد و بافت عضلانی باعث تولید سرامیدها و دی‌آسیل‌گلیسرول‌ها میشود. این واسطه‌های لیپیدی سمی، کینازهای التهابی را فعال می‌کنند که IRS-1 را به‌اشتباه فسفریله کرده و عملاً سلول را در برابر انسولین ناشنوا می‌کنند. برای این گروه، اولویت کاهش سرریز سیستمیک لیپیدها برای بازگرداندن یکپارچگی پیام اولیه گیرنده تیروزین کیناز است.
فیزیولوژیست‌های ورزشی
مطالعه اینکه چگونه انقباض مکانیکی عضله، گیرنده انسولین را کاملاً دور می‌زند تا GLUT4 را از طریق AMPK فعال کند.
فیزیولوژیست‌های ورزشی بر افزونگی (سیستم‌های پشتیبان) تعبیه‌شده در متابولیسم انسان تأکید دارند. درحالی‌که مسیر PI3K/Akt برای پاکسازی گلوکز پس از غذا ضروری است، این گروه تأکید می‌کنند که انقباض عضلانی مسیر کاملاً مجزایی را برای رسیدن به همان مقصد فراهم میکند. ورزش با فعال کردن AMPK از طریق تخلیه انرژی، فسفریلاسیون AS160 و انتقال GLUT4 را بدون نیاز به حتی یک مولکول انسولین پیش میبرد. این دیدگاه، تمرینات مقاومتی و هوازی را بهعنوان مستقیم‌ترین و فوری‌ترین درمان برای زنجیره پیام‌رسانی آسیب‌دیده PI3K/Akt معرفی میکند.
- زیست‌شناسان مولکولی
- تمرکز بر مکانیک ساختاری اتصال وزیکول‌ها و تعاملات پروتئینی دقیقی که برای ادغام غشا لازم است.
- متخصصان غدد
- بررسی اینکه چگونه اختلال در آبشار پیام‌رسانی PI3K/Akt باعث مقاومت سیستمیک به انسولین و دیابت نوع ۲ میشود.
- فیزیولوژیست‌های ورزشی
- مطالعه اینکه چگونه انقباض مکانیکی عضله، گیرنده انسولین را کاملاً دور می‌زند تا GLUT4 را از طریق AMPK فعال کند.
دیدگاه‌هایی که این گزارش پوشش نداده
- متخصصان تغذیه‌ای که روی تأثیر زمان‌بندی مصرف درشت‌مغذی‌ها بر کارایی مسیر PI3K/Akt تمرکز دارند
منابع
پوشش منابع
10 منبع
3 دیدگاه شناسایی‌شده
- [1]Portland Pressمتخصصان غدد
Insulin signalling and GLUT4 trafficking in insulin resistance
مطالعه در Portland Press → - [2]PMCزیست‌شناسان مولکولی
Insulin Signaling and the Regulation of Glucose Transport
مطالعه در PMC → - [3]MDPIزیست‌شناسان مولکولی
GLUT4 Trafficking and Storage Vesicles: Molecular Architecture, Regulatory Networks, and Their Disruption in Insulin Resistance
مطالعه در MDPI → - [4]IntechOpenمتخصصان غدد
Role of PI3K/AKT Pathway in Insulin-Mediated Glucose Uptake
مطالعه در IntechOpen → - [5]Oxford Academicمتخصصان غدد
Cardiac PI3K-Akt Impairs Insulin-Stimulated Glucose Uptake Independent of mTORC1 and GLUT4 Translocation
مطالعه در Oxford Academic → - [6]SciELOفیزیولوژیست‌های ورزشی
Molecular mechanisms of glucose uptake in skeletal muscle at rest and in response to exercise
مطالعه در SciELO → - [7]PubMedزیست‌شناسان مولکولی
Molecular mechanisms of insulin-stimulated glucose uptake in adipocytes.
مطالعه در PubMed → - [8]PMCزیست‌شناسان مولکولی
Molecular Mechanisms for the Regulation of Insulin-Stimulated Glucose Uptake by Small Guanosine Triphosphatases in Skeletal Muscle and Adipocytes
مطالعه در PMC → - [9]PMCزیست‌شناسان مولکولی
Divergent AKT Signalling Mechanisms Regulate GLUT4 Translocation and Glucose Uptake in Skeletal Muscle and Adipose Tissue
مطالعه در PMC → - [10]تیم سردبیری کوهستان
تحلیل تیم سردبیری کوهستان
مطالعه در تیم سردبیری کوهستان →
بیشتر در سلامت
مشاهده همه →مقاومت به گلوکوکورتیکوئید
چگونه استرس مزمن با تغییر گیرنده‌های سلولی، باعث التهاب در کل بدن میشود
11 منبع
دوز ملاتونین
چرا دوزهای بالای ملاتونین در بازار، گیرنده‌های خواب مغز را از کار می‌اندازند
10 منبع
مراقبت‌های یائسگی
تفاوت‌های بیولوژیکی بین هورمون‌درمانی رایج و هورمون‌های بیوایدنتیکال ترکیبی
11 منبع
مراقبت‌های یائسگی
کلاس جدید داروهای غیرهورمونی، اثربخشی HRT را در درمان گرگرفتگی یائسگی تکرار میکند
6 منبع
نظرات
هر زاویه. هر روز.
اخبار سلامت با پوشش کامل منابع و تحلیل دیدگاه‌ها، هر روز و رایگان.