چگونه تحلیل «قصد درمان» (ITT) تصادفی‌سازی را حفظ کرده و از سوگیری انتخاب جلوگیری می‌کند

تحلیل قصد درمان (ITT) با بررسی هر بیمار دقیقاً در همان گروهی که در ابتدا به آن اختصاص یافته بود، فارغ از اینکه آیا واقعاً دارو را مصرف کرده، از مطالعه خارج شده یا درمان خود را تغییر داده است، به یک مشکل اساسی در تحقیقات بالینی پاسخ می‌دهد. با اجرای قانون «یک بار تصادفی‌سازی، همیشه تحلیل»، ITT قابلیت مقایسه پایه‌ای را که توسط تصادفی‌سازی ایجاد شده حفظ می‌کند. اگر محققان تنها بیمارانی را تحلیل کنند که قوانین را بی‌نقص رعایت کرده‌اند - روشی که به عنوان تحلیل «طبق پروتکل» شناخته می‌شود - خطر ایجاد سوگیری انتخاب شدید را به جان می‌خرند، زیرا بیمارانی که یک دارو را تحمل کرده و کارآزمایی را به پایان می‌رسانند، اساساً با کسانی که انصراف می‌دهند متفاوت هستند.[1][4]

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCTs) به گونه‌ای طراحی شده‌اند که محیط‌هایی بکر باشند، اما رفتار انسانی ناگزیر هرج‌ومرج را وارد می‌کند. بیماران فراموش می‌کنند قرص‌هایشان را بخورند، دچار عوارض جانبی غیرقابل تحمل می‌شوند، به شهر دیگری نقل مکان می‌کنند، یا عمداً به دنبال درمان رقیب می‌روند. وقتی یک کارآزمایی به پایان می‌رسد، داده‌ها به ندرت با گروه‌های منظم و برابری که در روز اول ایجاد شده بودند مطابقت دارند. واکنش شهودی بسیاری از محققان این است که به سادگی داده‌های کسانی را که از پروتکل پیروی نکرده‌اند دور بریزند، با این استدلال که اندازه‌گیری اثربخشی یک دارو در کسی که آن را مصرف نکرده غیرممکن است.[6]

این رویکرد شهودی که به عنوان تحلیل طبق پروتکل (PP) شناخته می‌شود، از نظر ریاضی خطرناک است. همان‌طور که مجله پزشکی فرانسوی Presse Médicale در سال ۲۰۱۲ اشاره کرد، حذف بیمارانی که از پروتکل منحرف می‌شوند «می‌تواند نوعی سوگیری به نام سوگیری ریزش ایجاد کند، که در آن گروه‌های بیمارانی که در حال مقایسه هستند دیگر ویژگی‌های مشابهی ندارند.» بیمارانی که موفق می‌شوند ماه‌ها یا سال‌ها به شدت به یک رژیم پزشکی سختگیرانه پایبند بمانند، معمولاً سالم‌تر، باانگیزه‌تر و دارای پیش‌آگهی‌های پایه‌ای بهتری نسبت به کسانی هستند که انصراف می‌دهند.[7]

برای درک اینکه چرا سوگیری ریزش یک کارآزمایی را نابود می‌کند، باید به هدف مکانیکی خود تصادفی‌سازی نگاه کرد. تخصیص تصادفی صرفاً انصاف را تضمین نمی‌کند؛ بلکه متغیرهای مخدوش‌کننده شناخته‌شده و ناشناخته - مانند استعدادهای ژنتیکی، تاب‌آوری زمینه‌ای یا بیماری‌های همراه تشخیص داده‌نشده - را به طور مساوی در گروه‌های درمان و کنترل توزیع می‌کند. این تعادل پیش‌آگهی تنها تضمین ریاضی است که نشان می‌دهد هرگونه تفاوت در نتایج، واقعاً ناشی از دارو است، نه تفاوت‌های از پیش موجود بین بیماران.[3][8]

تحلیل قصد درمان به عنوان یک دیوار آتش در اطراف این تعادل پیش‌آگهی عمل می‌کند. محققان جوزف آر. دتوری و دانیل سی. نورول در مقاله‌ای در Global Spine Journal در سال ۲۰۲۰، دستورالعمل ITT را به سادگی خلاصه کردند: «همان‌طور که تصادفی‌سازی شده، همان‌طور هم تحلیل می‌شود.» با نگه داشتن هر فرد انصرافی، ناسازگار و ناقض پروتکل در مخرج گروه اختصاص‌یافته‌شان، ITT تضمین می‌کند که متغیرهای ناشناخته به طور مساوی توزیع شده باقی بمانند. این تحلیل اثر تخصیص درمان را اندازه‌گیری می‌کند، نه اثر بیولوژیکی دریافت بی‌نقص آن را.[6]

این محافظت ریاضی هزینه گزافی دارد: ITT به طور سیستماتیک اثربخشی ظاهری مداخله را رقیق می‌کند. همان‌طور که ساندیپ کی. گوپتا در یک بررسی در سال ۲۰۱۱ برای Perspectives in Clinical Research به تفصیل بیان کرد، ترکیب آزمودنی‌های ناسازگار و انصرافی با آزمودنی‌های سازگار به این معنی است که «برآورد اثر درمان عموماً محافظه‌کارانه است.» اگر یک داروی بسیار مؤثر به ۱۰۰ نفر اختصاص یابد، اما ۲۰ نفر از آنها قرص‌ها را دور بریزند، تحلیل ITT میانگین نتایج هر ۱۰۰ نفر را محاسبه می‌کند و باعث می‌شود دارو کمتر از توانایی بیولوژیکی واقعی خود قوی به نظر برسد.[1]

برای نهادهای نظارتی مانند FDA، این رقیق‌سازی محافظه‌کارانه یک ویژگی مثبت است، نه یک نقص. دست‌کم گرفتن اثربخشی یک دارو بسیار ترجیح داده می‌شود تا اینکه به دروغ ادعا شود یک داروی بی‌اثر کار می‌کند. علاوه بر این، ITT شبیه‌سازی بسیار دقیقی از اثربخشی در دنیای واقعی ارائه می‌دهد. در عملکرد بالینی روزمره، بیماران نیز داروی خود را فراموش می‌کنند یا به دلیل عوارض جانبی آن را ترک می‌کنند. تحلیل ITT به پزشک می‌گوید وقتی نسخه‌ای نوشته می‌شود، احتمالاً چه اتفاقی برای جمعیتی از بیماران خواهد افتاد، نه اینکه در یک خلأ بیولوژیکی چه رخ می‌دهد.[4][9]

مهم‌ترین تهدید برای یکپارچگی تحلیل ITT، داده‌های پیامد از دست رفته است. در حالی که اصل ITT دیکته می‌کند که همه بیماران تصادفی‌سازی شده باید تحلیل شوند، محققان نمی‌توانند خوانش فشار خون یا پیامد بقا را تحلیل کنند اگر بیمار شش ماه قبل از پایان کارآزمایی ناپدید شده باشد. یک نظرسنجی در سال ۱۹۹۹ توسط سالی هالیس و فیونا کمپبل در Journal of Clinical Epidemiology نشان داد که در حالی که اکثریت کارآزمایی‌های منتشر شده ادعا می‌کردند از ITT استفاده می‌کنند، بسیاری نتوانستند به درستی داده‌های از دست رفته را در نظر بگیرند و عملاً تحلیل‌های طبق پروتکل اصلاح‌شده را تحت یک برچسب دروغین اجرا کردند.[2]

برای برآورده کردن الزام سختگیرانه گنجاندن ۱۰۰ درصد شرکت‌کنندگان تصادفی‌سازی شده، آمارشناسان باید از تکنیک‌های انتساب برای برآورد پیامدهای از دست رفته استفاده کنند. یک روش تاریخی «انتقال آخرین مشاهده به جلو» (LOCF) است، که در آن فرض می‌شود آخرین معیار سلامت ثبت‌شده فرد انصرافی تا پایان کارآزمایی ثابت می‌ماند. کارآزمایی‌های مدرن به طور فزاینده‌ای بر انتساب چندگانه تکیه می‌کنند، یک رویکرد الگوریتمی پیچیده که از ویژگی‌های پایه‌ای بیمار و داده‌های اولیه کارآزمایی برای تولید طیفی از پیامدهای نهایی محتمل از نظر آماری استفاده می‌کند و قدرت آماری کارآزمایی را بدون افزایش مصنوعی قطعیت حفظ می‌کند.[3][5]

علی‌رغم ترجیح نظارتی برای ITT، روش‌شناسان به طور فزاینده‌ای تحلیل‌های ITT و طبق پروتکل را به جای مانعه‌الجمع بودن، مکمل یکدیگر می‌دانند. همان‌طور که محققان در Presse Médicale اشاره کردند، در حالی که تحلیل PP سطح پایین‌تری از شواهد را برای تصمیم‌گیری‌های کلان سیاستی ارائه می‌دهد، اما «اثرات درمان را در صورت مصرف بهینه بهتر منعکس می‌کند.» اجرای هر دو مدل به محققان اجازه می‌دهد تا یک حد پایین بسیار قوی برای اثربخشی از طریق ITT و یک حد بالای بیولوژیکی نظری از طریق PP ایجاد کنند.[5][7]

یک استثنای ساختاری عمده وجود دارد که در آن ITT به طور خطرناکی ضد محافظه‌کارانه می‌شود: کارآزمایی‌های عدم حقارت. هنگامی که یک شرکت داروسازی تلاش می‌کند ثابت کند که یک داروی جدید و ارزان‌تر «بدتر از» درمان استاندارد طلایی موجود نیست، رقیق‌سازی محافظه‌کارانه ITT به نفع آنها عمل می‌کند. از آنجا که ITT با گنجاندن افراد ناسازگار، به طور طبیعی نتایج هر دو گروه را به سمت وسط سوق می‌دهد، به طور مصنوعی باعث می‌شود دو دارو یکسان به نظر برسند. در این طراحی‌های خاص کارآزمایی، نهادهای نظارتی به تحلیل طبق پروتکل نیاز دارند تا اطمینان حاصل کنند که داروی جدید واقعاً با داروی قدیمی مطابقت دارد.[8]

وجود تحلیل قصد درمان به عنوان واضح‌ترین نشانه دقت روش‌شناختی یک کارآزمایی عمل می‌کند. این امر محققان را مجبور می‌کند تا واقعیت آشفته و ناسازگار رفتار انسانی را بپذیرند و تضمین می‌کند که مزایای تایید شده یک مداخله پزشکی ناشی از شیمی خود درمان است، نه بقای انتخابی مقاوم‌ترین بیماران.[1][9]