داروی جدید هدف‌گیرنده تاو، افت شناختی را در فاز ۲ آلزایمر نصف کرد

برای دهه‌ها، مبارزه با بیماری آلزایمر عمدتاً بر پاکسازی پلاک‌های آمیلوئید از مغز متمرکز بوده است. اما نتایج جدید یک کارآزمایی بالینی مورد انتظار نشان می‌دهد که هدف قرار دادن یک عامل مقصر متفاوت—گره‌های سمی پروتئین تاو—می‌تواند مسیر بیماری را به شدت تغییر دهد. داده‌های دقیق مطالعه فاز ۲ CELIA، که در کنفرانس بین‌المللی انجمن آلزایمر (AAIC) در لندن ارائه شد، نشان داد که داروی آزمایشی دیرانرسن با موفقیت سطح تاو را کاهش داده و افت شناختی را در بیماران مبتلا به آلزایمر در مراحل اولیه به طور قابل توجهی کُند کرده است.[1][5]

این یافته‌ها نقطه عطف بزرگی در تحقیقات نورودژنراتیو (تحلیل عصبی) محسوب می‌شوند. در حالی که درمان‌های اخیری مانند لکانمب (lecanemab) و دونانمب (donanemab) ثابت کرده‌اند که حذف آمیلوئید می‌تواند بیماری را به طور متوسط کُند کند، دیرانرسن اولین درمانی است که نشان می‌دهد کاهش تاو در یک کارآزمایی تصادفی و کنترل‌شده با دارونما، مزایای بالینی قوی‌ای را به همراه دارد. محققان این داده‌ها را به عنوان قانع‌کننده‌ترین شواهد تا به امروز توصیف کردند که نشان می‌دهد آسیب‌شناسی تاو می‌تواند به حفظ معنادار عملکرد شناختی منجر شود.[3][4][5]

دیرانرسن، که توسط شرکت بیوژن (Biogen) با مشارکت یونیس فارماسوتیکالز (Ionis Pharmaceuticals) توسعه یافته است، از طریق مکانیزم متمایزی به نام الیگونوکلئوتید ضدحس (ASO) عمل می‌کند. این دارو به جای استفاده از آنتی‌بادی‌ها برای پاکسازی توده‌های پروتئینی موجود، به عنوان یک خاموش‌کننده ژنتیکی عمل می‌کند. این دارو به RNA پیام‌رسان رونویسی شده از ژن MAPT متصل می‌شود، تجزیه آن را ترویج می‌کند و عملاً تولید پروتئین تاو را قبل از اینکه بتواند در داخل سلول‌های مغزی به گره‌های سمی تبدیل شود، متوقف می‌سازد.[2][6][7]

کارآزمایی ۱۸ ماهه CELIA شامل ۴۱۶ شرکت‌کننده ۵۰ تا ۸۰ ساله بود که دچار اختلال شناختی خفیف یا زوال عقل خفیف ناشی از بیماری آلزایمر بودند. شرکت‌کنندگان به طور تصادفی برای دریافت دارونما یا یکی از سه دوز دیرانرسن انتخاب شدند که هر ۱۲ یا ۲۴ هفته یک بار از طریق تزریق نخاعی تجویز می‌شد. نتایج کاهش مداوم و قابل تکرار تاو را در تمام دوزهای آزمایش شده نشان داد و تأیید کرد که دارو با موفقیت به هدف خود در سیستم عصبی مرکزی رسیده است.[1][2][6][7]

داده‌های نشانگرهای زیستی شواهد واضحی از درگیری هدف ارائه دادند. شرکت‌کنندگانی که دیرانرسن مصرف می‌کردند، کاهش ۵۰ تا ۶۵ درصدی در سطوح کل تاو در مایع مغزی نخاعی خود نسبت به خط پایه را تجربه کردند. علاوه بر این، یک مطالعه فرعی با استفاده از تصویربرداری PET، کاهش سیگنال‌های تاو را در تمام مناطق مغزی ارزیابی شده نشان داد، که دیرانرسن را به اولین درمان هدف‌گیرنده تاو تبدیل می‌کند که کاهش را هم در نشانگرهای زیستی مایع و هم در آسیب‌شناسی مغز در محیط فاز ۲ نشان می‌دهد.[3][6][7]

با این حال، چشمگیرترین نتایج در ارزیابی‌های بالینی افت شناختی و عملکردی مشاهده شد. در چندین معیار استاندارد، بیمارانی که دیرانرسن دریافت می‌کردند، کُندتر از کسانی که دارونما مصرف می‌کردند، دچار افت شدند. اثربخشی دارو بیشتر در گروه کمترین دوز، که ۶۰ میلی‌گرم هر ۲۴ هفته دریافت می‌کردند، مشهود بود.[2][3][6]

در این گروه با دوز پایین، شرکت‌کنندگان ۵۰ درصد کُند شدن افت را در آزمون وضعیت ذهنی کوچک (MMSE)، که یک آزمون پرکاربرد برای عملکرد شناختی است، تجربه کردند. آنها همچنین ۴۲ درصد کُند شدن افت را در مقیاس ارزیابی بیماری آلزایمر-زیرمقیاس شناختی (ADAS-Cog13) و ۲۶ درصد کُند شدن در رتبه‌بندی بالینی زوال عقل-مجموع امتیازات (CDR-SB) نشان دادند که هم شناخت و هم عملکرد روزانه را اندازه‌گیری می‌کند.[2][3][4]

با وجود این سیگنال‌های بالینی قوی، کارآزمایی از نظر فنی به نقطه پایانی اولیه رسمی خود نرسید. این مطالعه برای نشان دادن یک رابطه واضح دوز-پاسخ طراحی شده بود، با این فرض که دوزهای بالاتر دارو مزایای شناختی بیشتری به همراه خواهند داشت. در عوض، محققان الگوی معکوسی را مشاهده کردند: کمترین دوز از نظر بالینی بهترین عملکرد را داشت، در حالی که دوزهای بالاتر، علیرغم دستیابی به کاهش تاو مشابه یا بیشتر، حفظ شناختی کمتری را نشان دادند.[2][6]

این ناهنجاری غیرمنتظره در رابطه دوز-پاسخ، لایه‌ای از عدم قطعیت شفاف را به یافته‌ها اضافه کرده است. برخی از تحلیلگران و محققان این سوال را مطرح کرده‌اند که آیا سرکوب بیش از حد تهاجمی تولید تاو ممکن است با عملکردهای طبیعی و سالم این پروتئین در مغز تداخل داشته باشد و به طور بالقوه مزایای پاکسازی گره‌های سمی را خنثی کند. دلیل دقیق پاسخ معکوس همچنان یک حوزه فعال تحقیقاتی است، در حالی که دارو به مراحل بعدی پیش می‌رود.[7]

مشخصات ایمنی دیرانرسن به طور کلی با آزمایش فاز ۱ قبلی سازگار بود و اکثر عوارض جانبی گزارش شده خفیف یا متوسط بودند. عوارض جانبی رایج شامل درد ناشی از عمل سوراخ کردن کمر و خستگی بود. نکته قابل توجه این است که این کارآزمایی هیچ موردی از ARIA (ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید)—تورم و خونریزی مغزی که اغلب با درمان‌های آنتی‌بادی ضدآمیلوئید مرتبط است—گزارش نکرد. با این حال، محققان مواردی از حالت گیجی را مشاهده کردند که در گروه‌های با بالاترین دوز بیشتر رخ داد و معمولاً ظرف یک هفته برطرف می‌شد.[2][3][6]

موفقیت دیرانرسن در تضاد شدید با مجموعه‌ای از شکست‌های اخیر در حوزه هدف‌گیری تاو قرار دارد. چندین آنتی‌بادی مونوکلونال برجسته که برای پاکسازی تاو خارج سلولی طراحی شده بودند، مانند پوزدینمب (posdinemab) و بپرانمب (bepranemab)، اخیراً نتوانستند مزایای شناختی را در کارآزمایی‌های فاز ۲ نشان دهند. کارشناسان پیشنهاد می‌کنند که رویکرد درون سلولی دیرانرسن—توقف تولید تاو در سطح ژنتیکی به جای تلاش برای پاکسازی آن پس از انتشار—ممکن است کلید اثربخشی بالینی آن باشد.[6][7]

پیامدهای این نتایج بسیار فراتر از یک داروی واحد است. سال‌هاست که حوزه آلزایمر آینده‌ای از درمان‌های ترکیبی را متصور شده است، مشابه نحوه درمان HIV یا سرطان که با هدف قرار دادن چندین مسیر به طور همزمان انجام می‌شود. با وجود داروهای ضدآمیلوئید که در حال حاضر در بازار هستند، ظهور یک درمان بسیار مؤثر برای کاهش تاو، چشم‌انداز یک رژیم درمانی دوگانه را به واقعیت نزدیک‌تر می‌کند.[1][4][7]

بر اساس کاهش‌های قوی نشانگرهای زیستی و سیگنال‌های واضح مزایای بالینی، بیوژن قصد خود را برای پیشبرد دیرانرسن به کارآزمایی‌های بالینی تأییدی فاز ۳ اعلام کرده است. بیش از ۹۰ درصد از شرکت‌کنندگانی که بخش کنترل‌شده با دارونمای مطالعه CELIA را تکمیل کردند، تصمیم گرفته‌اند که دریافت دارو را در یک دوره تمدید بدون برچسب طولانی‌مدت ادامه دهند، که داده‌های بیشتری در مورد ایمنی و دوام آن ارائه خواهد داد.[1][3]

در حالی که دیرانرسن هنوز برای بیماران خارج از کارآزمایی‌های بالینی در دسترس نیست، نتایج فاز ۲ یک تأیید قدرتمند از علم زیربنایی آن ارائه می‌دهد. پس از دهه‌ها تحقیق که نقش محوری تاو را در واسطه‌گری اثرات مضر بیماری آلزایمر تثبیت کرد، اکنون این حوزه شواهد ملموسی دارد که نشان می‌دهد مداخله در این مسیر می‌تواند به طور معناداری از ذهن کسانی که با این بیماری روبرو هستند، محافظت کند.[4][5]