معامله ۳۶ به ۴ در تولید ATP: چرا سلول‌های سرطانی کارایی انرژی را فدای تولید توده زیستی می‌کنند؟

در سال ۱۹۲۴، در آزمایشگاهی در موسسه زیست‌شناسی کایزر ویلهلم در برلین، اتو واربورگ بیوشیمی‌دان، میزان مصرف گلوکز در برش‌های تومور را اندازه‌گیری کرد. او شاهد پدیده‌ای بود که از نظر ساختاری کاملاً غیرمنطقی به نظر می‌رسید. در حالی که سلول‌های بالغ و سالم، گلوکز را با استفاده از اکسیژن به شکلی کارآمد می‌سوزاندند تا بیشترین انرژی ممکن را استخراج کنند، سلول‌های سرطانی آن را به لاکتات تخمیر می‌کردند؛ یک فرآیند بدوی و هدردهنده که معمولاً مختص عضلاتِ تشنه اکسیژن در حین فعالیت‌های سنگین است. تومورها حتی زمانی که غرق در اکسیژن بودند، از مصرف آن امتناع می‌کردند.[5]

ریاضیاتِ این بازطراحی متابولیک که امروزه به عنوان «اثر واربورگ» شناخته می‌شود، شبیه به یک خطای عظیم ترمودینامیکی است. تنفس سلولی طبیعی به ازای هر مولکول گلوکز، تقریباً ۳۶ مولکول آدنوزین تری‌فسفات (ATP) - واحد پول اصلی انرژی سلول - تولید می‌کند. اما سلول‌های تومورِ واربورگ به ازای هر مولکول گلوکز تنها ۴ ATP تولید می‌کردند.[1][2]

در طول قرن بیستم، علم سرطان‌شناسی این نسبت ۳۶ به ۴ را به عنوان یک نقص در نظر می‌گرفت. اجماع غالب بر این بود که سلول‌های سرطانی از میتوکندری‌های آسیب‌دیده رنج می‌برند و همین امر آن‌ها را مجبور می‌کند تا برای بقا به تخمیر اضطراری روی بیاورند.[3]

اما پروفایل‌های متابولیک مدرن این اجماع را کاملاً وارونه کرده‌اند. اثر واربورگ ناشی از خرابی میتوکندری نیست؛ بلکه یک استراتژی به شدت بهینه‌سازی‌شده و حساب‌شده است. واقعیت این است که سلول‌های سرطانی برای پیشبرد پاتولوژی خود نیازی به انرژی بیشتر ندارند. آن‌ها به جرم و توده بیشتری نیاز دارند.[2][5]

یک سلول برای تقسیم شدن و تسخیر بافت‌های اطراف، باید تمام محتویات فیزیکی خود را دو برابر کند: دی‌ان‌ای، غشاهای لیپیدی و پروتئین‌هایش. اگر یک سلول، مولکولِ ۶ کربنه گلوکز را از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو به طور کامل بسوزاند و به دی‌اکسید کربن و آب تبدیل کند، حداکثر ATP را استخراج می‌کند، اما هیچ اسکلت کربنی برای ساخت ساختارهای فیزیکی جدید باقی نمی‌گذارد.[3]

سلول سرطانی با متوقف کردن کوره متابولیک در مرحله گلیکولیز و تخمیر مابقی آن به مولکول‌های ۳ کربنه لاکتات، زنجیره‌های کربنی واسطه را حفظ می‌کند. این واسطه‌ها به طور فعال به خطوط مونتاژ مجاور، مانند مسیر پنتوز فسفات، هدایت می‌شوند تا قندهای ۵ کربنه لازم برای دی‌ان‌ای جدید و اسیدهای آمینه مورد نیاز برای پروتئین‌ها را سنتز کنند.[2][6]

این معامله بسیار واضح است: سلول ۳۲ مولکول بالقوه ATP را فدا می‌کند تا بلوک‌های سازنده کربنی را دست‌نخورده نگه دارد. اما این بازطراحی یک مزیت دوم و به همان اندازه حیاتی نیز دارد: سرعت.[1][8]

یک مدل ریاضی در سال ۲۰۲۴ که در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم (PNAS) منتشر شد، نشان می‌دهد که اگرچه تنفس میتوکندریایی بسیار کارآمد است، اما آبشار شیمیایی آن کند پیش می‌رود. در مقابل، گلیکولیز با وجود ناکارآمدی به ازای هر مولکول، با سرعتی بسیار شتاب‌یافته عمل می‌کند.[1]

نویسندگان مقاله PNAS خاطرنشان می‌کنند: «اثر واربورگ نتیجه تولید سریع‌تر ATP توسط گلیکولیز نسبت به تنفس است.» زمانی که گلوکز در جریان خون فراوان باشد، سرعت خالص تخمیر در واقع از کل انرژی تولیدی در مسیر کندتر و کارآمدتر میتوکندریایی پیشی می‌گیرد و همزمان انرژی سریع و مواد اولیه را فراهم می‌کند.[1]

محققان در آزمایشگاه ملی تحقیقات سرطان فردریک نقشه‌برداری کرده‌اند که این تغییر چگونه اعمال می‌شود. انکوژن‌ها - ژن‌های جهش‌یافته‌ای که محرک سرطان هستند - به طور فعال عملکرد طبیعی میتوکندری را سرکوب کرده و آنزیم‌هایی را تنظیم افزایشی می‌کنند که سلول را به این حالتِ رشد بالا و اتلاف بالا سوق می‌دهند.[5]

این انعطاف‌پذیری متابولیک همچنین توضیح می‌دهد که چگونه تومورها از حملات شیمیایی هدفمند جان سالم به در می‌برند. یک مطالعه در سال ۲۰۲۲ در نشریه Cancers که سرطان ریه سلول غیرکوچک را بررسی می‌کرد، نشان داد که وقتی تومورها در برابر درمان‌های هدفمندی مانند مهارکننده‌های تیروزین کیناز EGFR مقاومت پیدا می‌کنند، متابولیسم خود را بیش از پیش مختل می‌کنند. آن‌ها اتکای خود را به اسیدهای آمینه خاصی مانند گلوتامین تغییر می‌دهند تا سد دارویی را دور زده و تولید توده زیستی خود را حفظ کنند.[7]

اگر سرطان برای حفظ این نسبت ناکارآمد ۳۶ به ۴ به ورود عظیم و مداوم گلوکز متکی است، محققان این پرسش را مطرح کرده‌اند که آیا می‌توان تومورها را گرسنگی داد؟ یک مطالعه در سال ۲۰۲۲ که در نشریه Nutrients منتشر شد، این ایده را با جایگزینی گلوکز با زایلیتول در موش‌های حامل پیوند بیگانه سرطان دهان آزمایش کرد.[4]

محققان دریافتند که این جایگزینی به طور قابل‌توجهی تکثیر سلولی را سرکوب کرده و بقای موش‌ها را طولانی‌تر می‌کند. از آنجا که سلول‌های تومور فاقد آنزیم‌های خاص برای متابولیزه کردن زایلیتول از طریق مسیرهای گلیکولیتیکِ ربوده‌شده خود بودند، خطوط مونتاژ توده زیستی آن‌ها متوقف شد.[4]

با این حال، تعمیم این مکانیسم به بیماران انسانی همچنان به شدت مورد مناقشه است. بررسی کتابخانه دیجیتال CABI با عنوان «کربوهیدرات‌ها و سرطان» تاکید می‌کند که متابولیسم سیستمیک در انسان بسیار پیچیده‌تر از یک مدل کنترل‌شده موش است. کبد انسان بدون توجه به رژیم غذایی، گلوکز خود را از طریق گلوکونئوژنز سنتز می‌کند و تضمین می‌کند که تومور حتی در یک رژیم غذایی کاملاً بدون کربوهیدرات نیز تغذیه شود.[6]

معامله ۳۶ به ۴ در تولید ATP یک آسیب‌پذیری ساختاری است، اما نه آن‌گونه که بتوان صرفاً با تغییر رژیم غذایی بیمار از آن بهره‌برداری کرد. ایستگاه قابل‌راستی‌آزمایی بعدی در سرطان‌شناسی متابولیک، داده‌های کارآزمایی بالینی برای مهارکننده‌های مولکول کوچکی است که برای مسدود کردن آنزیم‌های جهش‌یافته خاص طراحی شده‌اند؛ آنزیم‌هایی که به عنوان پلیس راهنمایی و رانندگی عمل کرده و گلوکز را از میتوکندری دور و به سمت خطوط مونتاژ توده زیستی تومور منحرف می‌کنند.[2][3][8]