مسدودسازی یک گیرنده ایمنی، نظافت سلولی را احیا و زوال پیری را در موش‌ها معکوس می‌کند

در تاریخ ۱ سپتامبر ۲۰۲۶، محققان دانشکده پزشکی استنفورد جزئیات سازوکاری را تشریح کردند که پیری سیستمیک را هدایت می‌کند. آن‌ها نشان دادند که مسدود کردن یک گیرنده ایمنی واحد در موش‌های مسن، سیستم‌های پاکسازی سلولی آن‌ها را بازیابی کرده و زوال ناشی از پیری را در چندین اندام معکوس می‌کند. این یافته‌ها که بر اساس تحقیقات منتشر شده در مجله «ساینس» است، نشان می‌دهد که غیرفعال کردن گیرنده EP2 روی ماکروفاژهای مقیم بافت، به این سلول‌ها اجازه می‌دهد تا مصرف نوتروفیل‌های فرسوده را از سر بگیرند. با برداشتن این انسداد خاص، محققان توانستند التهاب مزمنی را که معمولاً با افزایش سن پستانداران، مغز، قلب و عضلات اسکلتی را تخریب می‌کند، متوقف سازند.[1][3]

بدن روزانه تقریباً ۱۰۰ میلیارد نوتروفیل تولید می‌کند تا به عنوان خط مقدم دفاع در برابر تهدیدات باکتریایی، ویروسی و قارچی عمل کنند. از آنجا که این گلبول‌های سفید بسیار مخرب هستند—قادر به آزادسازی مواد سمی و تشکیل تله‌های شبکه‌ای در اطراف میکروب‌ها—با یک تاریخ انقضای بیولوژیکی سختگیرانه طراحی شده‌اند. آن‌ها معمولاً تنها ۱۲ تا ۲۴ ساعت در جریان خون زنده می‌مانند و پس از آن باید پاکسازی شوند. این وظیفه دفع بر عهده ماکروفاژهای مقیم بافت است که در طول رشد جنینی در اندام‌ها مستقر می‌شوند و به عنوان تیم دائمی جمع‌آوری زباله سیستم ایمنی عمل می‌کنند.[3][4]

با افزایش سن پستانداران، این فرآیند حیاتی پاکسازی مختل می‌شود. تیم استنفورد، به رهبری دکتر جسی تان و دکتر کاترین آندرئاسون، دریافتند که پیری باعث افزایش تولید پروستاگلاندین E2 (PGE2) می‌شود—یکی از پنج نوع پروستاگلاندین—که به گیرنده EP2 روی ماکروفاژها متصل می‌شود. این گیرنده به شدت التهاب را تقویت می‌کند و ماکروفاژهای مقیم بافت حاوی مقادیر بالایی از آن هستند. محققان کشف کردند که تحریک بی‌وقفه توسط PGE2 عملاً توانایی ماکروفاژها برای بلعیدن و هضم سلول‌های در حال مرگ را از کار می‌اندازد و مدافعان خط مقدم سیستم ایمنی را خسته و ناتوان از انجام وظایف نگهداری اولیه خود می‌کند.[1][3][5]

نوتروفیل‌های منقضی شده، در صورت پاکسازی نشدن، به جای مرگ تمیز، وارد یک وضعیت سمی و پیر (سن‌یافته) می‌شوند. آندرئاسون در بیانیه این مطالعه اشاره کرد: «نوتروفیل‌های پیر در حال کشتن بافت‌های ما هستند.» این سلول‌های «زامبی» در جریان خون و اندام‌های اصلی تجمع می‌یابند و مواد شیمیایی التهابی نشت می‌دهند که به بافت‌های سالم اطراف آسیب می‌رساند و پیری فیزیکی محیط اطراف خود را تسریع می‌کند. این آسیب موضعی به سرعت به التهاب سیستمیک تبدیل می‌شود، فشار مضاعفی بر سیستم ایمنی از قبل ضعیف شده وارد می‌کند و ضعف جسمانی مرتبط با کهولت سن را تشدید می‌نماید.[1][4][5]

برای آزمایش اینکه آیا این زوال قابل برگشت است، محققان یک داروی آزمایشی مسدودکننده EP2 را به موش‌های ۲۲ ماهه—سنی تقریباً معادل اواخر بزرگسالی در انسان—به مدت دو ماه تزریق کردند. در یک آزمایش موازی، آن‌ها همچنین گروه دیگری از موش‌ها را مهندسی کردند که در آن‌ها ژن EP2 می‌توانست به طور انتخابی در ماکروفاژهای مقیم بافت در سن ۴ تا ۶ ماهگی حذف شود. هر دو رویکرد برای جداسازی تأثیر گیرنده EP2 بدون ایجاد اختلال در سیستم ایمنی گسترده‌تر یا سایر مسیرهای مفید پروستاگلاندین طراحی شده بودند.[3][5]

این مداخله هدفمند، التهاب مزمن را متوقف کرد و جوانی عملکردی را در شبکه وسیعی از اندام‌ها حفظ نمود. در موش‌های مسن تحت درمان با مهارکننده EP2، شمار نوتروفیل‌های کلی و پیر به سطح جوانی بازگشت. موش‌ها سرعت، تعادل و قدرت چنگ زدن حفظ شده‌ای از خود نشان دادند و تقریباً به اندازه موش‌های جوان در پیچ و خم‌های حافظه موفق بودند. محققان با بازیابی ساده سازوکار پاکسازی ماکروفاژ، از تجمع بیش از حد چربی، مشکلات قلبی و زوال شناختی که معمولاً موش‌ها را در ماه‌های پایانی زندگی درگیر می‌کند، جلوگیری کردند.[1][3][5]

بهبودهای متابولیک به ویژه در کبد، که آندرئاسون آن را «اندام مرکزی تعیین‌کننده نرخ متابولیک بدن» توصیف کرد، چشمگیر بود. تیم تحقیقاتی ۷۱ پروتئین خونی خاص را که معمولاً در موش‌های عادی ۲۳ تا ۲۵ ماهه تغییر می‌کنند، ردیابی کردند. نکته قابل توجه این است که ۵۹ مورد از این پروتئین‌ها در حیواناتی که فاقد گیرنده EP2 بودند، در سطوح جوانی باقی ماندند. کبد یکی از غنی‌ترین اندام‌های بدن از نظر ماکروفاژ است و پاکسازی نوتروفیل‌های پیر از بافت‌های آن به کبد اجازه داد تا شیمی خون، سم‌زدایی و پردازش مواد مغذی خود را در حالت جوانی حفظ کند.[3][5]

اگرچه داروی آزمایشی روی موش‌ها آزمایش شد، محققان تأیید کردند که همین آبشار پاتولوژیک در بافت انسان نیز عمل می‌کند. با تجزیه و تحلیل پایگاه‌های داده جامع سلول‌های کبدی انسان، تیم مشاهده کرد که تجمع نوتروفیل‌های مرتبط با سن، پیری سلولی گسترده و فعالیت افزایش یافته گیرنده EP2 ماکروفاژ در کبد انسان‌های مسن و بیمار نیز دقیقاً مشابه است. به گفته آندرئاسون، این اولین بار بود که این تغییرات خاص در اختلال سیستم ایمنی مستقیماً در سلول‌های انسانی مشاهده می‌شد، که گیرنده EP2 را به عنوان یک هدف بسیار مرتبط برای افزایش طول عمر سالم و پیشگیری از بیماری در انسان تأیید می‌کند.[1][4][5]

چالش فوری برای ترجمه بالینی، توسعه یک داروی بسیار انتخابی است که مستقیماً گیرنده EP2 را هدف قرار دهد، بدون اینکه سیستم‌های هورمونی گسترده‌تر را مختل کند. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) رایج مانند آسپرین، التهاب را با مسدود کردن تولید PGE2 در بالادست کاهش می‌دهند، که به طور ناخواسته چندین پروستاگلاندین مفید دیگر را نیز از کار می‌اندازد و می‌تواند عوارض جانبی طولانی‌مدتی مانند زخم معده یا فشار کلیوی ایجاد کند. برای شما خوانندگان، این بدان معناست که صرفاً مصرف بیشتر مسکن‌های بدون نسخه، این اثرات ضد پیری را تکرار نخواهد کرد و خطرات قابل توجهی به همراه دارد. آندرئاسون تأکید کرد: «ما باید یک داروی ایمن بسازیم.» هدف این است که یک محافظ دقیق برای گیرنده EP2 ایجاد شود که مسیرهای التهابی مفید بدن را کاملاً دست نخورده باقی بگذارد.[1][3][4]