نورون‌های مهندسی‌شده انسانی با موفقیت مدارهای آسیب‌دیده نخاع را در یک مطالعه مهم بازسازی کردند

برای دهه‌ها، اجماع پزشکی در مورد آسیب‌های شدید نخاعی ناامیدکننده بوده است: به محض اینکه کابل‌های ظریف عصبی قطع شوند، آسیب دائمی است. اما یک مطالعه مهم که در مجله Science Translational Medicine منتشر شده، نشان داده است که بازسازی این اتصالات از دست رفته با استفاده از سلول‌های مهندسی‌شده انسانی امکان‌پذیر است [1]. دانشمندان در موسسات گلدستون (Gladstone Institutes) با موفقیت یک رده خاص از نورون‌های مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی انسانی را تولید کرده و آن‌ها را به موش‌های آسیب‌دیده پیوند زدند، جایی که این سلول‌ها در شبکه‌های عصبی آسیب‌دیده حیوانات ادغام شدند [2]. این پیشرفت یک اثبات مفهوم حیاتی را فراهم می‌کند که سیستم عصبی مرکزی می‌تواند برای پذیرش سخت‌افزار بیولوژیکی جدید ترغیب شود و مسیر بالقوه‌ای را برای معکوس کردن فلج در آینده ارائه می‌دهد [3].[1][2][3]

اهمیت این تحقیق بسیار زیاد است. تخمین زده می‌شود که ۱۵ تا ۲۰ میلیون نفر در سراسر جهان در حال حاضر با آسیب‌های نخاعی زندگی می‌کنند، که اغلب باعث از دست دادن دائمی حرکت، حس و استقلال فیزیکی می‌شود [4]. آسیب‌ها در ناحیه گردنی (سرویکال) – یعنی گردن – به ویژه ویرانگر هستند زیرا مسیرهای عصبی حیاتی که دیافراگم، عضله اصلی مسئول تنفس، را هماهنگ می‌کنند، قطع می‌کنند [5]. بیمارانی که دچار آسیب‌های شدید گردنی هستند، اغلب به تهویه مکانیکی مادام‌العمر نیاز دارند. در حالی که پیشرفت‌ها در پزشکی اورژانس و توانبخشی فیزیکی به طور گسترده‌ای نرخ بقا و کیفیت زندگی را بهبود بخشیده‌اند، در حال حاضر هیچ درمان تأیید شده‌ای وجود ندارد که قادر به بازسازی نورون‌ها و اتصالات سیناپسی تخریب شده توسط ضربه اولیه باشد [6].[4]

تیم تحقیقاتی موسسات گلدستون تلاش‌های خود را بر روی گروه بسیار تخصصی از سلول‌ها معروف به اینترنورون‌های V2a متمرکز کردند [2]. در مدارهای پیچیده نخاع، اینترنورون‌ها مانند کابل‌های اتصال بیولوژیکی عمل می‌کنند و سیگنال‌ها را بین ساقه مغز و نورون‌های حرکتی که مستقیماً فعالیت عضلانی را کنترل می‌کنند، منتقل می‌کنند [5]. مطالعات قبلی توسط این تیم تحقیقاتی و سایر آزمایشگاه‌های جهانی، اینترنورون‌های V2a را به عنوان بازیگران حیاتی در فرآیندهای بازیابی طبیعی پس از آسیب‌های تروماتیک نخاعی، به ویژه در مدارهای عصبی که عملکردهای ریتمیک و حیاتی مانند تنفس و راه رفتن را تنظیم می‌کنند، شناسایی کرده بودند [1].[1][2]

محققان به جای تکیه بر مکانیسم‌های ترمیم طبیعی محدود بدن، فرض کردند که می‌توانند این سلول‌های رله خاص را در آزمایشگاه تولید کرده و به صورت جراحی پیوند بزنند تا شکاف ایجاد شده توسط آسیب را پر کنند [2]. برای دستیابی به این هدف، دانشمندان یک فرآیند تمایز پیچیده را توسعه دادند که سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (iPSCs) – سلول‌های بالغی که از نظر ژنتیکی به حالت جنینی بازبرنامه‌ریزی شده‌اند – را به اینترنورون‌های V2a عملکردی تبدیل می‌کند [4]. این شاهکار مهندسی به تیم اجازه داد تا جمعیتی تعریف‌شده و بسیار خالص از نورون‌های انسانی را تولید کنند که به طور خاص برای ترمیم مدار حرکتی طراحی شده‌اند [5].[2]

آزمایش حیاتی این سلول‌های مهندسی‌شده در یک مدل حیوانی از آسیب شدید نخاع گردنی انجام شد. محققان اینترنورون‌های V2a انسانی را به موش‌های بالغی پیوند زدند که دچار آسیب به مسیرهای عصبی کنترل‌کننده دیافراگم خود شده بودند [3]. اولین مانع بزرگ در هر پیوند سلولی، بقا است؛ محیط خصمانه و التهابی نخاع آسیب‌دیده اغلب سلول‌های پیوندی را قبل از اینکه بتوانند ریشه بدوانند، از بین می‌برد. با این حال، تیم گلدستون دریافت که نورون‌های مهندسی‌شده انسانی نه تنها در بافت آسیب‌دیده زنده ماندند، بلکه فعالانه شروع به بلوغ و گسترش رشته‌های عصبی کردند [5].[3]

بقای صرف برای بازیابی عملکردی کافی نیست؛ سلول‌های جدید باید خود را به درستی در مدارهای بیولوژیکی موجود میزبان سیم‌کشی کنند. به طرز شگفت‌انگیزی، اینترنورون‌های انسانی پیوند زده شده با موفقیت با شبکه‌های عصبی بومی موش‌ها ادغام شدند [1]. آن‌ها اتصالات سیناپسی جدیدی را تشکیل دادند و عملاً یک پل بیولوژیکی در سراسر ناحیه آسیب‌دیده نخاع ایجاد کردند [2]. این ادغام یک دستاورد عظیم است، زیرا نشان می‌دهد که سلول‌های انسانی می‌توانند نشانه‌های هدایتی شیمیایی پیچیده موجود در یک نخاع زنده و آسیب‌دیده را تفسیر کرده و به آن‌ها پاسخ دهند [6].[1][2][4]

برای تعیین اینکه آیا این ادغام آناتومیک به بهبود فیزیکی واقعی تبدیل شده است یا خیر، محققان موش‌ها را تحت آزمایش‌های استرس تنفسی قرار دادند. حیوانات در محیط‌هایی با اکسیژن کم یا دی‌اکسید کربن بالا قرار گرفتند، که به طور طبیعی یک نیاز فیزیولوژیکی برای تنفس عمیق‌تر و سریع‌تر را تحریک می‌کند [3]. نتایج خیره‌کننده بود: سه چهارم موش‌هایی که با نورون‌های مهندسی‌شده انسانی درمان شده بودند، تست‌های استرس را بدون مشکل پشت سر گذاشتند و عملکرد حرکتی مرتبط با تنفس بهبود یافته‌ای را نشان دادند [5]. در مقابل، اکثریت قریب به اتفاق حیوانات کنترل درمان نشده برای سازگاری با استرس تنفسی دچار مشکل شدند، که تأثیر عملکردی پیوند سلولی را برجسته می‌کند [6].[3][4]

دکتر لانا ژولودوا (Lana Zholudeva)، محقق گلدستون و نویسنده اول این مطالعه، خاطرنشان کرد: «آسیب‌های نخاعی مدت‌هاست که ترمیم آن‌ها دشوار تلقی می‌شود، زیرا بدن به طور طبیعی اتصالات عصبی از دست رفته را بازسازی نمی‌کند» [5]. او تأکید کرد که این تحقیق ثابت می‌کند که یک نوع خاص از اینترنورون نخاعی انسانی می‌تواند مهندسی و پیوند زده شود تا مسیرهای جدیدی را تشکیل دهد و شبکه‌های آسیب‌دیده را به جای صرفاً جبران از دست دادن آن‌ها، به طور اساسی ترمیم کند [2]. این نشان‌دهنده یک تغییر پارادایم از توانبخشی سنتی، که بر به حداکثر رساندن عملکرد اعصاب باقی‌مانده تمرکز دارد، به سمت پزشکی ترمیمی واقعی است [4].[2]

این پیشرفت در میان موجی از پیشرفت‌های سریع در تحقیقات نخاعی در طول سال ۲۰۲۶ رخ می‌دهد. پیش از این در سال جاری، محققان در دانشگاه تگزاس A&M یافته‌هایی را در Nature Communications منتشر کردند که جزئیات چگونگی ادغام زیرمجموعه نادری از سلول‌های بنیادی عصبی پیوند زده شده در شبکه‌های حرکتی نخاع برای تحریک فعالیت عضلات پا را نشان می‌داد [8]. آن مطالعه به طور مشابه بر اهمیت شناسایی و جداسازی زیرگونه‌های دقیق اینترنورونی که قادر به بازسازی مسیرهای خاص هستند، تأکید کرد و رویکرد هدفمند مورد استفاده توسط تیم گلدستون را تقویت نمود [8].

به طور همزمان، دانشمندان در دانشگاه نورث‌وسترن و دانشگاه کمبریج پیشرفت‌های قابل توجهی در درک موانع محیطی برای بازسازی عصب داشته‌اند. محققان با استفاده از ارگانوئیدهای نخاعی انسانی رشد یافته در آزمایشگاه، برنامه‌های ژنتیکی را که رشد مجدد عصب را در طول رشد انسانی متوقف می‌کنند، ترسیم کرده‌اند، و همچنین درمان‌هایی را برای پاکسازی بافت متراکم اسکار گلیال که به طور فیزیکی مانع از بازسازی اعصاب می‌شود، آزمایش کرده‌اند [7]. همگرایی این اکتشافات – مهندسی سلول‌های مناسب، درک نحوه اتصال آن‌ها، و پاکسازی مسیر برای رشد آن‌ها – نشان می‌دهد که این حوزه به سرعت در حال جمع‌آوری ابزارهای لازم برای ترمیم جامع نخاع است [7].[5]

با وجود امیدهای فراوان مطالعه گلدستون، عدم قطعیت‌های قابل توجه و موانع بیولوژیکی باقی مانده است تا این فناوری بتواند به بیماران انسانی برسد. فوری‌ترین چالش، جهش از مدل‌های جوندگان به فیزیولوژی انسانی است. نخاع انسان بسیار بزرگتر و پیچیده‌تر از موش است و نیاز دارد که سلول‌های پیوند زده شده رشته‌های عصبی خود را در فواصل بسیار بیشتری گسترش دهند تا اتصالات عملکردی را تشکیل دهند [1]. هنوز مشخص نیست که آیا اینترنورون‌های V2a مهندسی‌شده می‌توانند رشد قوی مورد نیاز برای پر کردن آسیب‌های در مقیاس انسانی را حفظ کنند یا خیر [2].[1][2]

علاوه بر این، سیستم ایمنی یک مانع جدی ایجاد می‌کند. در مطالعه موش‌ها، حیوانات احتمالاً سرکوب ایمنی شده بودند تا بدنشان سلول‌های انسانی را پس نزند [3]. در کاربردهای انسانی آینده، مگر اینکه سلول‌های بنیادی مستقیماً از بدن خود بیمار گرفته شوند – فرآیندی که در حال حاضر زمان‌بر و بسیار گران است – بیماران به داروهای سرکوب‌کننده ایمنی طولانی‌مدت نیاز خواهند داشت، که خطرات قابل توجهی از عفونت و سایر عوارض را به همراه دارند [4]. محققان فعالانه در حال بررسی خطوط سلولی اهداکننده جهانی هستند که می‌توانند از شناسایی ایمنی فرار کنند، اما این فناوری هنوز در مراحل اولیه خود است [6].[3][4]

ایمنی یکی دیگر از نگرانی‌های اصلی در هر درمان مشتق از سلول‌های بنیادی است. سلول‌های بنیادی پرتوان دارای توانایی ذاتی برای تقسیم نامحدود و تشکیل هر بافتی در بدن هستند. اگر حتی بخش کوچکی از سلول‌های پیوند زده شده نتوانند به طور کامل به اینترنورون‌های بالغ تمایز یابند، به طور بالقوه می‌توانند تومورهایی به نام تراتوما را در محدوده‌های ظریف نخاع تشکیل دهند [5]. مطالعات ایمنی دقیق و طولانی‌مدت در مدل‌های حیوانی بزرگ به شدت توسط آژانس‌های نظارتی مانند FDA مورد نیاز خواهد بود تا اطمینان حاصل شود که جمعیت سلول‌های مهندسی‌شده کاملاً پایدار هستند و هیچ خطر سرطان‌زایی ندارند [1].[1]

بنابراین، جدول زمانی برای ترجمه بالینی با سال‌ها اندازه‌گیری می‌شود، نه ماه‌ها. مراحل حیاتی بعدی شامل تکرار این بهبودهای عملکردی در پستانداران بزرگتر، مانند خوک‌ها یا نخستی‌های غیرانسانی است که آناتومی نخاع و پاسخ‌های ایمنی آن‌ها شباهت بیشتری به انسان دارد [2]. محققان همچنین باید فرآیند تولید را برای تولید میلیاردها سلول با درجه بالینی به طور قابل اعتماد و ایمن بهینه کنند، که یک چالش عظیم لجستیکی و مهندسی زیستی است [4]. تنها پس از دستیابی به این نقاط عطف، می‌توان آزمایش‌های ایمنی فاز ۱ انسانی را آغاز کرد.[2]

با این حال، برای میلیون‌ها فردی که با آسیب‌های نخاعی زندگی می‌کنند، تعریف «درمان» لزوماً به معنای بازیابی کامل توانایی راه رفتن نیست. متخصصان مغز و اعصاب بالینی و گروه‌های حمایت از بیماران اغلب تأکید می‌کنند که حتی دستاوردهای عملکردی متوسط نیز می‌توانند کیفیت زندگی بیمار را به شدت تغییر دهند [6]. برای بیماری با آسیب شدید گردنی، بازیابی توانایی تنفس مستقل بدون دستگاه تهویه مکانیکی، یا بازیابی عملکرد دست کافی برای کار با ویلچر یا غذا خوردن، یک پیروزی بزرگ محسوب می‌شود [5].[4]

مهندسی و ادغام موفقیت‌آمیز اینترنورون‌های V2a انسانی توسط موسسات گلدستون، یک پایه بیولوژیکی ملموس برای این پیروزی‌های تدریجی اما تغییردهنده زندگی فراهم می‌کند [2]. با اثبات اینکه مدارهای شکسته سیستم عصبی مرکزی می‌توانند با سلول‌های انسانی تولید شده پل‌سازی شوند، این تحقیق اساساً مسیر نورولوژی ترمیمی را تغییر می‌دهد [1]. دوران تلقی فلج نخاعی به عنوان یک وضعیت غیرقابل برگشت، به آرامی در حال پایان است و جای خود را به یک جستجوی دقیق و مهندسی‌محور برای بازسازی سیستم عصبی انسان، یک اتصال در یک زمان، می‌دهد [3].[1][2][3]