اولین تصویربرداری درون‌تنی، لحظه به لحظه انسداد عروق داسی‌شکل را ثبت کرد

برای دهه‌ها، بحران‌های دردناک بیماری سلول داسی‌شکل به صورت کورکورانه درمان می‌شدند. بیماران در اوج درد به اورژانس مراجعه می‌کنند، اما پزشکان نمی‌توانند ترافیک‌های میکروسکوپی – که به عنوان بحران‌های انسداد عروقی شناخته می‌شوند – و عامل درد هستند را ببینند. آن‌ها فقط می‌توانند علائم را با مایعات و مواد افیونی درمان کنند و منتظر بمانند تا انسدادها برطرف شوند. این نابینایی بالاخره در حال پایان یافتن است.

یک تکنیک تصویربرداری جدید به محققان اجازه می‌دهد تا انسداد عروقی سلول داسی‌شکل را در انسان‌های زنده، در زمان واقعی، بدون نیاز به برش یا رنگ‌های فلورسنت مشاهده کنند. این پیشرفت درک ما از نحوه تشکیل این انسدادها را بازنویسی می‌کند و تمرکز را از گیر افتادن صرفاً مکانیکی به چسبندگی پیچیده سلولی تغییر می‌دهد و اولین پنجره مستقیم را به مکانیسم‌های بیماری که میلیون‌ها نفر در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد، باز می‌کند.

بیماری سلول داسی‌شکل ناشی از یک جهش ژنتیکی است که هموگلوبین، پروتئین حامل اکسیژن در گلبول‌های قرمز، را تغییر می‌دهد. هنگامی که این هموگلوبین جهش‌یافته اکسیژن خود را از دست می‌دهد، به فیبرهای بلند و سفت پلیمریزه می‌شود و سلول‌های معمولاً انعطاف‌پذیر را به اشکال هلالی سفت و سخت تبدیل می‌کند.

از لحاظ تاریخی، نظریه پزشکی غالب این بود که این سلول‌های بدشکل صرفاً در مویرگ‌های باریک گیر می‌کنند، شبیه به یک کنده سفت که در یک جریان پیچ در پیچ گیر کرده است. این مشکل عمدتاً به عنوان یک مشکل مکانیکی لوله‌کشی در نظر گرفته می‌شد. با این حال، با توسعه روش‌های بهتر برای مطالعه خون در خارج از بدن، محققان شروع به شک کردند که التهاب و چسبندگی سلولی نقش بسیار بزرگ‌تری نسبت به آنچه قبلاً تصور می‌شد، ایفا می‌کنند.[4]

در سال ۲۰۱۵، مهندسان زیست‌پزشکی میکروسکوپ فلورسانس میکروفلوئیدیک کمی (qMFM) را توسعه دادند تا خون داسی‌شکل انسانی را از طریق کانال‌های سیلیکونی مصنوعی پوشیده شده با پروتئین‌های آندوتلیال عبور دهند. این تنظیمات آزمایشگاهی (in vitro) به آن‌ها اجازه داد تا سلول‌های منفرد را تحت شرایط جریان فیزیولوژیک ردیابی کنند.

آن‌ها کشف کردند که گلبول‌های سفید، به ویژه نوتروفیل‌ها، با نرخ بسیار بالاتری نسبت به خون سالم، روی دیواره‌های کانال می‌غلتند و متوقف می‌شوند. این گلبول‌های سفید متوقف شده به عنوان لنگرهای بیولوژیکی عمل می‌کردند و پلاکت‌ها و گلبول‌های قرمز عبوری را به دام می‌انداختند تا یک انسداد چندسلولی ایجاد کنند. این اولین شواهد واضح بود که نشان می‌داد انسداد عروقی یک فرآیند فعال و چسبنده است، نه یک فرآیند مکانیکی منفعل.[2]

دو سال بعد، محققان این مفهوم را به حیوانات زنده منتقل کردند. با استفاده از میکروسکوپ درون‌حیاتی (intravital microscopy) در موش‌های تراریخته "انسانی‌شده" – که از نظر ژنتیکی برای تولید هموگلوبین داسی‌شکل انسانی مهندسی شده‌اند – آن‌ها ریزگردش ریوی را مشاهده کردند. به دنبال یک محرک التهابی خفیف، آن‌ها مشاهده کردند که توده‌های نوتروفیل-پلاکت، میکروآمبولی‌هایی را در شریانچه‌های پیش‌مویرگی ریه‌ها تشکیل می‌دهند.

این امر یک توضیح مکانیکی حیاتی برای سندرم حاد قفسه سینه، که علت اصلی مرگ و میر در بیماران سلول داسی‌شکل است، ارائه داد. با این حال، در حالی که این مدل‌های حیوانی و کانال‌های مصنوعی روشنگر بودند، نمی‌توانستند انسداد عروقی خودبه‌خودی و بدون محرک را که روزانه بیماران انسانی را آزار می‌دهد، کاملاً بازسازی کنند.[3]

هدف نهایی همیشه مشاهده مستقیم این رویدادها در بیماران انسانی بوده است. چالش اصلی، وضوح نوری بود. پوست و بافت انسان نور را به شدت پراکنده می‌کنند، و دیدن سلول‌های منفرد که در مویرگ‌های عمیق جریان دارند، بدون جراحی تهاجمی یا تزریق رنگ‌های فلورسنت سمی، غیرممکن می‌سازد.

تکنیک‌های تصویربرداری سنتی فاقد کنتراست لازم برای تشخیص گلبول‌های قرمز منفرد از یکدیگر بودند، چه رسد به شناسایی مورفولوژی مشخص داسی‌شکل در یک رگ در حال جریان. محققان به راهی نیاز داشتند تا بدون تغییر جریان خونی که قصد اندازه‌گیری آن را داشتند، به زیر سطح نگاه کنند، مانعی که دهه‌ها تصویربرداری بالینی را متوقف کرده بود.

میکروسکوپ نوردهی مایل از پشت (OBM) وارد عمل شد. این تکنیک تصویربرداری نوین با تاباندن نور زاویه‌دار به بافت و ثبت نور چندگانه پراکنده‌شده که از لایه‌های عمیق‌تر بازمی‌گردد، مشکل پراکندگی را دور می‌زند. OBM با تجزیه و تحلیل گرادیان‌های فاز این نور بازگشتی، تصاویر با کنتراست بالا و بدون نیاز به برچسب از سلول‌های عمیق درون بافت تولید می‌کند و ظاهری سه‌بعدی به آن‌ها می‌دهد.

از آنجا که نیازی به رنگ ندارد و کاملاً بر نور ایمن و کم‌توان متکی است، برای تصویربرداری غیرتهاجمی انسانی کاملاً مناسب است و بالاخره وضوح لازم برای ردیابی اریتروسیت‌های منفرد را درون‌تنی (in vivo) فراهم می‌کند.[1]

در یک مطالعه مهم در سال ۲۰۲۶ که در مجله Blood Advances منتشر شد، محققان از یک پروب دستی OBM برای تصویربرداری از ریزگردش بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل استفاده کردند. آن‌ها زیر زبان (مخاط زیرزبانی) را انتخاب کردند، زیرا فاقد ملانین است که نور را جذب می‌کند و دارای شبکه‌ای متراکم از مویرگ‌های سطحی است.

دانشمندان با قرار دادن آرام پروب زیر زبان ده بیمار و ده فرد سالم، ویدئوهایی با سرعت بالا از سلول‌های خونی منفرد که در ریزعروق انسانی حرکت می‌کنند، ضبط کردند و لحظه دقیق شروع یک بحران در سطح سلولی را ثبت نمودند.[1]

این تصاویر اساساً پارادایم را تغییر دادند. آن‌ها مشاهده کردند که انسداد عروقی با یک ترافیک مکانیکی از سلول‌های سفت آغاز نمی‌شود. در عوض، توسط گلبول‌های قرمز منفرد – که اغلب به وضوح داسی‌شکل هستند – که به طور فعال به آندوتلیوم، پوشش داخلی رگ خونی، می‌چسبند، تحریک می‌شود. هنگامی که یک سلول اولیه به دیواره رگ می‌چسبد، مانند یک تله عمل می‌کند.

گلبول‌های قرمز، سفید و پلاکت‌های اضافی پشت آن جمع می‌شوند و به سرعت یک سد تشکیل می‌دهند که جریان خون را به طور کامل متوقف می‌کند. این انسدادها می‌توانند در عرض چند ثانیه تشکیل شوند و گاهی اوقات به همان سرعت از بین بروند، اگرچه بسیاری از آن‌ها باقی می‌مانند و باعث محرومیت اکسیژن در پایین دست می‌شوند.[1]

محققان با تجزیه و تحلیل وضعیت جریان هزاران مویرگ منفرد، این اختلال ریزعروقی را کمی‌سازی کردند. در افراد سالم، ۷۷.۷٪ از رگ‌ها جریان خون سریع داشتند و تنها ۲.۴٪ جریان نداشتند. در بیماران سلول داسی‌شکل قبل از درمان، ریزگردش به شدت به خطر افتاده بود: رگ‌های با جریان سریع به ۴۸.۷٪ کاهش یافت و رگ‌های بدون جریان به ۱۶.۱٪ افزایش یافت.

علاوه بر این، چسبندگی محض سلول‌ها خیره‌کننده بود. بیماران مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل به طور متوسط ۱.۳۷ گلبول قرمز چسبیده در هر رگ داشتند، در مقایسه با تنها ۰.۰۱ در افراد سالم – یعنی بیش از ۱۰۰ برابر افزایش در چسبندگی آندوتلیال.[1]

این مطالعه همچنین اولین شواهد بصری مستقیم را در مورد اینکه چگونه تزریق خون گلبول قرمز – یک درمان استاندارد برای بیماری شدید سلول داسی‌شکل – این انسدادها را به صورت مکانیکی تسکین می‌دهد، ارائه کرد. پس از تزریق، درصد رگ‌های بدون جریان در بیماران از ۱۶.۱٪ به ۶.۰٪ کاهش یافت.

رگ‌های با جریان سریع نیز به طور قابل توجهی بهبود یافتند و به ۶۵.۸٪ رسیدند. این تأیید بصری، عمل بالینی تزریق خون را تأیید می‌کند و نشان می‌دهد که چگونه ورود گلبول‌های قرمز سالم و انعطاف‌پذیر به پاکسازی ترافیک‌های میکروسکوپی، رقیق کردن غلظت سلول‌های داسی‌شکل و بازگرداندن اکسیژن‌رسانی به بافت‌های محروم کمک می‌کند.[1]

با این حال، تصویربرداری یک محدودیت حیاتی درمانی تزریق خون را آشکار کرد. در حالی که جریان مکانیکی به طور چشمگیری بهبود یافت، چسبندگی آندوتلیال زمینه‌ای به طور کامل برطرف نشد. پس از تزریق، بیماران همچنان ۰.۷۱ سلول چسبیده در هر رگ داشتند. اگرچه این کاهش قابل توجهی نسبت به اوج قبل از تزریق است، اما همچنان ۷۱ برابر بیشتر از ۰.۰۱ سلول چسبیده مشاهده شده در افراد سالم است.

این نشان می‌دهد که در حالی که تزریق خون جریان کلی را بازیابی می‌کند، وضعیت التهابی رگ‌های خونی همچنان بالا باقی می‌ماند. آندوتلیوم هنوز برای به دام انداختن سلول‌های عبوری آماده است و بیمار را در برابر بحران‌های آینده آسیب‌پذیر می‌سازد، به ویژه پس از جایگزینی خون تزریق شده.[1][4]

توانایی دیدن این رویدادها در زمان واقعی، مرز جدیدی را در درمان سلول داسی‌شکل باز می‌کند. OBM می‌تواند به عنوان یک نشانگر زیستی عینی برای اندازه‌گیری شدت بیماری و ارزیابی اثربخشی داروهای جدید ضد چسبندگی عمل کند و فراتر از نمرات ذهنی درد حرکت کند.

اگر پزشکان بتوانند جریان مویرگی را در طول یک ویزیت معمول کلینیک نظارت کنند، ممکن است بتوانند شروع یک بحران درد را قبل از وقوع پیش‌بینی کنند، یا دوز دارو را متناسب با چسبندگی خاص آندوتلیوم بیمار تنظیم کنند. در حالی که محرک‌های مولکولی دقیقی که باعث می‌شوند یک سلول خاص به طور ناگهانی درون‌تنی بچسبد، هنوز در دست بررسی هستند، شواهد بصری غیرقابل انکار است: انسداد عروقی یک بیماری فعال و چسبنده است و ما بالاخره ابزارهایی برای مشاهده وقوع آن داریم.[1][4]