چگونه انتخاب آنزیم‌های COX-1 و COX-2 میزان تسکین درد و خطرات قلبی مسکن‌ها را تعیین می‌کند

بیمارانی که برای محافظت از معده خود، ایبوپروفن سنتی را با مهارکننده‌های هدفمند COX-2 جایگزین می‌کنند، در واقع خطر خونریزی گوارشی را با افزایش قابل‌توجه خطرات قلبی و عروقی معاوضه می‌کنند. این تصور که همه داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAID) عملکرد یکسانی دارند، باعث شده میلیون‌ها نفر در جستجوی تسکین دردهای مفصلی، ناخواسته خطر سکته قلبی خود را بالا ببرند.[6][8]

تفاوت اصلی در اهداف بیولوژیکی خاصی است که این داروها مسدود می‌کنند. مسکن‌ها با مهار آنزیم‌های سیکلواکسیژناز (COX) عمل می‌کنند؛ آنزیم‌هایی که مسئول تولید پروستاگلاندین‌ها هستند. پروستاگلاندین‌ها ترکیبات لیپیدی هستند که باعث ایجاد التهاب، تب و درد در سراسر بدن انسان می‌شوند.[1]

در سال ۱۹۹۱، محققان کشف کردند که آنزیم COX در دو شکل مجزا وجود دارد: COX-1 و COX-2. این کشف ساختاری، رویکردهای دارویی برای مدیریت درد را اساسا تغییر داد و نشان داد که بدن از این دو آنزیم تقریبا مشابه، برای اهداف بیولوژیکی بسیار متفاوتی استفاده می‌کند.[3]

آنزیم COX-1 یک آنزیم ساختاری است، به این معنی که دائما در بدن فعال است. این آنزیم پروستاگلاندین‌های خاصی تولید می‌کند که پوشش مخاطی محافظ معده را حفظ کرده و تجمع پلاکت‌های خون را تنظیم می‌کنند؛ به این ترتیب اطمینان حاصل می‌شود که دستگاه گوارش خود را هضم نمی‌کند و در صورت آسیب دیدن رگ‌ها، خون به درستی لخته می‌شود.[1][3]

در مقابل، COX-2 یک آنزیم القایی است. این آنزیم در بیشتر بافت‌های سالم تا حد زیادی غیرقابل تشخیص باقی می‌ماند تا زمانی که توسط آسیب، عفونت یا شرایط مزمنی مانند آرتریت روماتوئید تحریک شود؛ در این مرحله، پاسخ التهابی را هدایت کرده و سیگنال‌های درد به مغز را تقویت می‌کند.[7]

مسکن‌های سنتی و غیرانتخابی مانند ایبوپروفن، ناپروکسن و آسپرین، هر دو آنزیم COX-1 و COX-2 را به طور همزمان مسدود می‌کنند. اگرچه مهار COX-2 به طور موثری درد و التهاب را کاهش می‌دهد، اما مسدود شدن همزمان COX-1، سد مخاطی محافظ معده را از بین می‌برد.[1]

این مهار دوگانه منجر به سمیت گوارشی قابل‌توجهی می‌شود. بر اساس داده‌های داروشناسی، استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های غیرانتخابی یکی از دلایل اصلی زخم معده و خونریزی گوارشی است، به ویژه در سالمندانی که برای مدیریت آرتروز و حفظ تحرک خود به مصرف روزانه این داروها نیاز دارند.[3]

برای حل این بحران گوارشی، شرکت‌های داروسازی در اواخر دهه ۱۹۹۰ دسته جدیدی از داروها را توسعه دادند: مهارکننده‌های انتخابی COX-2 یا کوکسیب‌ها. این داروها، از جمله سلکوکسیب و روفکوکسیب (که بعدا از بازار جمع‌آوری شد)، به گونه‌ای مهندسی شده بودند که تنها آنزیم التهاب‌زای COX-2 را هدف قرار دهند و آنزیم محافظ معده یعنی COX-1 را دست‌نخورده باقی بگذارند.[6][7]

کارآزمایی‌های بالینی برای این مهارکننده‌های انتخابی، کاهش چشمگیری در عوارض گوارشی نشان دادند. با این حال، بررسی‌های پس از عرضه به بازار به زودی یک پیامد شدید و ناخواسته را آشکار کرد: افزایش شدید عوارض قلبی و عروقی، از جمله سکته قلبی و مغزی، در میان بیمارانی که از کوکسیب‌های بسیار انتخابی استفاده می‌کردند.[2][4]

مکانیسم این خطر قلبی و عروقی از تعادل ظریف تنظیم خون ناشی می‌شود. مهار COX-2 باعث سرکوب پروستاسیکلین می‌شود؛ ترکیبی که از لخته شدن خون جلوگیری کرده و رگ‌های خونی را گشاد می‌کند. در همین حال، COX-1 که مهار نشده است، به تولید ترومبوکسان A2 ادامه می‌دهد که باعث تجمع پلاکت‌ها و انقباض عروق می‌شود.[2][5]

همان‌طور که محققان در مجله هایپرتنشن توضیح دادند: مهارکننده‌های COX-2 تشکیل پروستاسیکلین را بدون مهار تولید ترومبوکسان A2 پلاکتی کاهش می‌دهند. این عدم تعادل بیوشیمیایی به طور مستقیم احتمال تشکیل لخته در شریان‌ها را افزایش می‌دهد و محیطی مستعد لخته شدن ایجاد می‌کند که می‌تواند منجر به حمله قلبی شود.[4]

این خطر صرفا به صورت صفر و یک بین داروهای انتخابی و غیرانتخابی نیست. یک تحلیل مورد-شاهدی در سال ۲۰۰۸ که در مجله پرماننته منتشر شد، ۶۸۸۸ مورد سکته قلبی حاد را در کنار ۲۷۵۵۲ گروه کنترل بررسی کرد. داده‌ها نشان داد که استفاده فعلی از مسکن‌های غیرانتخابی، خطر نسبی حمله قلبی را ۲۲ درصد افزایش می‌دهد؛ این موضوع ثابت می‌کند که حتی داروهای سنتی نیز بر اساس تمایل اتصال خاص خود، درجات مختلفی از خطرات قلبی و عروقی را به همراه دارند.[8]

به عنوان مثال، دیکلوفناک با وجود اینکه به عنوان یک مسکن سنتی طبقه‌بندی می‌شود، مشخصات انتخاب‌گری COX-2 مشابهی با سلکوکسیب دارد و به همان نسبت خطر قلبی و عروقی بالاتری را به همراه دارد. ناپروکسن که بیشتر به COX-1 متصل می‌شود و نیمه‌عمری بین ۱۲ تا ۱۵ ساعت دارد، مشخصات قلبی و عروقی نسبتا خنثی‌تری نشان می‌دهد، اما خطر خونریزی گوارشی آن بیشتر است.[5]

این شیب انتخاب‌گری به این معناست که پزشکان باید پیش از تجویز یک مسکن، سلامت پایه بیمار را بسنجند. بیماری با سابقه زخم معده به استراتژی دارویی متفاوتی نسبت به بیماری با سابقه بیماری ایسکمیک قلبی نیاز دارد.[4]

برای بیمارانی که در معرض خطر بالای قلبی و عروقی هستند، انجمن قلب آمریکا از نظر تاریخی توصیه کرده است که در صورت امکان از مصرف مسکن‌ها به طور کامل اجتناب کنند، یا در صورت اجتناب‌ناپذیر بودن مداخله دارویی، از ناپروکسن به عنوان انتخاب خط اول استفاده کنند؛ دقیقا به دلیل انتخاب‌گری پایین‌تر COX-2 و تاثیر خنثی آن بر خطر حمله قلبی.[4]

در مقابل، برای بیمارانی که خطر گوارشی بالایی دارند اما از نظر قلبی و عروقی سالم هستند، یک مهارکننده انتخابی COX-2 مانند سلکوکسیب (که اغلب با یک مهارکننده پمپ پروتون همراه می‌شود)، تسکین درد لازم را بدون از بین بردن پوشش معده فراهم می‌کند.[6]

واقعیت داروشناسی این است که هیچ مسکنی کاملا بدون خطر نیست. اثربخشی تسکین درد و ماهیت دقیق عوارض جانبی، به طور جدایی‌ناپذیری با موقعیت دقیق دارو در طیف مهار COX-1 به COX-2 مرتبط است.[3][7]

در آینده، مدیریت درد نیازمند کنار گذاشتن این ایده است که یک مسکن بدون نسخه کاملا بی‌خطر برای همه وجود دارد. تصمیم‌گیری به تطبیق مشخصات آنزیمی خاص دارو با آسیب‌پذیری‌های فیزیولوژیکی خاص بیمار بستگی دارد، تا اطمینان حاصل شود که درمان به طور ناخواسته باعث ایجاد یک بحران ثانویه نمی‌شود.[1]