چگونه مغز عمداً آمیلوئیدها را برای ذخیره حافظه بلندمدت می‌سازد

در طول یک قرن از زمان توصیف بیماری آلزایمر، پروتئین‌های آمیلوئید به عنوان شرورهای بلامنازع علوم اعصاب شناخته شده‌اند. این رشته‌های پروتئینی بسیار پایدار و فشرده، به دلیل تجمع در پلاک‌هایی که سلول‌های عصبی را خفه کرده و خاطرات را پاک می‌کنند، بدنام هستند. در نتیجه، میلیاردها دلار در توسعه دارویی با یک هدف به ظاهر منطقی صرف شده است: توقف تشکیل آمیلوئید به هر قیمتی. با این حال، در سال‌های اخیر با مشاهده همین پروتئین‌ها در مغزهای کاملاً سالم، یک تضاد عمیق پدیدار شده بود.[4]

این تضاد اکنون با یک کشف پارادایم‌شکن حل شده است: سیستم عصبی عمداً آمیلوئیدهای عملکردی را می‌سازد تا تجربیات حسی زودگذر را به خاطرات بلندمدت دائمی تبدیل کند. آمیلوئیدها به جای اینکه صرفاً محصولات جانبی پاتولوژیک باشند، ابزارهای ضروری هستند. محققان با شناسایی دقیق ماشین‌آلات مولکولی که مغز برای ساخت آن‌ها استفاده می‌کند، ثابت کرده‌اند که ذهن سالم به ساختارهایی متکی است که مدت‌هاست مسبب تخریب آن شناخته می‌شدند.[1]

این مکانیسم حول یک پروتئین خاص متصل شونده به mRNA به نام Orb2 (و معادل پستاندار آن، CPEB) متمرکز است. هنگامی که یک حافظه شکل می‌گیرد، Orb2 در سیناپس—محل اتصال بین دو نورون—دچار تغییر شکل اساسی می‌شود. این پروتئین به صورت خودبه‌خودی به یک ساختار آمیلوئیدی تبدیل می‌شود. برخلاف پلاک‌های سمی مشاهده شده در بیماری، این آمیلوئید فیزیولوژیک از نظر ترجمه‌ای فعال است. این ساختار فعالانه به سنتز پروتئین‌های جدید مورد نیاز برای حفظ فیزیکی ردپای حافظه در طول زمان کمک می‌کند و تغییرات سیناپسی را تثبیت می‌نماید.[1][2]

سؤال حیاتی این بود که مغز چگونه این فرآیند تجمع خطرناک را بدون ایجاد سمیت کنترل‌نشده مدیریت می‌کند. پاسخ در یک پروتئین کمکی مولکولی (چپرون) تازه شناسایی شده نهفته است. دانشمندان با غربالگری سی پروتئین چپرون مختلف در مراکز حافظه مگس‌های میوه، یک پروتئین خاص دامنه J را شناسایی کردند که به عنوان تنظیم‌کننده اصلی عمل می‌کند. آن‌ها نام آن را «فونِس» (Funes) گذاشتند، با الهام از داستان کوتاه خورخه لوئیس بورخس به نام «فونِس، مرد حافظه‌دار» که درباره مردی است که با حافظه‌ای بی‌عیب و نقص نفرین شده بود.[1]

فونِس مستقیماً به پروتئین Orb2 متصل می‌شود و فعالانه تبدیل آن به حالت آمیلوئیدی را ترویج می‌کند. هنگامی که محققان یک نسخه جهش‌یافته از فونِس را مهندسی کردند که همچنان می‌توانست به Orb2 متصل شود اما توانایی تحریک تبدیل آمیلوئید را نداشت، مگس‌ها توانایی خود را برای تشکیل خاطرات بلندمدت مربوط به پیوند بو-پاداش کاملاً از دست دادند. حافظه به سادگی نتوانست تثبیت شود، که ثابت می‌کند تشکیل آمیلوئید با هدایت چپرون یک ضرورت مطلق برای ذخیره‌سازی بلندمدت است.[1][2]

میکروسکوپ الکترونی کرایو (Cryo-electron microscopy) نشان داد که آمیلوئیدهای ایجاد شده با کمک فونِس از نظر ساختاری کاملاً شبیه آمیلوئیدهای درون‌زا هستند که مستقیماً از مغزهای سالم استخراج شده‌اند. آن‌ها دقیقاً همان ساختار «کراس بتا» (cross-beta) را دارند که مشخصه آمیلوئیدهای عملکردی و پاتولوژیک است. این تأیید می‌کند که مغز ماشین‌آلات پیچیده و اختصاصی را برای مهار این ساختارهای فوق‌العاده پایدار برای ذخیره اطلاعات تکامل داده است، نه اینکه آن‌ها صرفاً تاخوردگی‌های اشتباه تصادفی باشند.[1]

این کشف در دوره‌ای از تحول سریع در درک ما از تثبیت حافظه رخ می‌دهد. اخیراً، یک مطالعه جداگانه نشان داد که خاطرات در موش‌ها می‌توانند حتی پس از قطع شدن اتصالات سیناپسی که قبلاً برای یادآوری ضروری تلقی می‌شدند، باقی بمانند. این یافته‌ها در کنار هم نشان می‌دهند که اِنگرام فیزیکی یک حافظه بسیار انعطاف‌پذیرتر—و از نظر مولکولی پیچیده‌تر—از مدل سنتی تقویت ساده سیناپسی است.[3]

کشف فونِس ما را مجبور می‌کند تا در نحوه برخورد با بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی عمیقاً تجدید نظر کنیم. اگر آمیلوئیدها بخشی طبیعی و ضروری از تشکیل حافظه باشند، پاکسازی بی‌رویه آن‌ها ممکن است ناخواسته به همان عملکردهای شناختی آسیب برساند که هدف درمان‌ها نجات آن‌هاست. اگرچه هنوز ثابت نشده است که آیا هدف قرار دادن این چپرون‌ها می‌تواند با موفقیت آلزایمر را در بیماران انسانی معکوس کند، اما شناسایی پروتئین‌هایی مانند فونِس یک مرز درمانی جدید را می‌گشاید: توسعه داروهایی که فرآیند تجمع آمیلوئید را به دقت تنظیم می‌کنند و تاخوردگی‌های اشتباه سمی را به سمت ساختارهای مفید و کاملاً تنظیم شده هدایت می‌کنند.[1][4]