شکل مارپیچ DNA تعیین‌کننده شکست ترمیم است؛ پایان دگم جهش تصادفی در سرطان

برای دهه‌ها، دگم بنیادی ژنتیک سرطان، جهش‌ها را به مثابه یک بازی رولت بیولوژیکی در نظر می‌گرفت. هنگامی که DNA در اثر نور فرابنفش، اکسیداسیون یا استرس متابولیک آسیب می‌بیند، فرض غالب این بود که خطاها به صورت تصادفی در سراسر ژنوم انباشته می‌شوند. بر اساس این مدل، تومورها زمانی به وجود می‌آیند که یک جهش سرگردان و بدشانس، به طور اتفاقی به یک ژن حیاتی که تقسیم سلولی را کنترل می‌کند، برخورد کند. اما یک مطالعه برجسته که در نشریه «نیچر کامیونیکیشنز» (Nature Communications) منتشر شد، اساساً این فرض را زیر و رو می‌کند. محققان کشف کرده‌اند که تجمع جهش‌ها به هیچ وجه تصادفی نیست. در عوض، این امر به شدت توسط شکل فیزیکی خود مارپیچ دوتایی DNA دیکته می‌شود، شکلی که می‌تواند آنزیم‌های ترمیم را بپذیرد یا از نظر فیزیکی مانع از رفع آسیب توسط آن‌ها شود.[1][2]

این تحقیق که توسط دانشمندان مؤسسه علوم وایزمن (Weizmann Institute of Science) و دانشگاه روآن (Rowan University) رهبری شد، بر خانواده‌ای از آنزیم‌های ترمیمی به نام گلیکوزیلازها (Glycosylases) تمرکز داشت. این پروتئین‌ها به عنوان اولین پاسخ‌دهندگان ژنوم عمل می‌کنند و دائماً رشته DNA را برای یافتن و حذف بازهای تغییر یافته شیمیایی، مانند سیتوزین آسیب‌دیده، گشت‌زنی می‌کنند. پیش از این، زیست‌شناسان بر این باور بودند که این آنزیم‌ها صرفاً کد ژنتیکی را برای یافتن امضای شیمیایی باز شکسته اسکن می‌کنند. با این حال، با آزمایش همزمان هزاران رشته ژنتیکی بر روی ریزتراشه‌های تخصصی، تیم تحقیقاتی فاش کرد که این آنزیم‌ها در واقع در حال «خواندن» چشم‌انداز ساختاری DNA اطراف هستند.[1][2][3][4][5]

داده‌ها نشان می‌دهد که توالی خاص حروف اطراف یک محل آسیب‌دیده، معماری فیزیکی مارپیچ دوتایی را به طور ظریفی تغییر می‌دهد. این بازهای اطراف می‌توانند شیارهای DNA را گشاد یا باریک کنند، رشته را خم کنند و بار الکتریکی محلی آن را جابجا سازند. شبیه‌سازی‌های کامپیوتری نشان داد که یک اسید آمینه خاص روی آنزیم ترمیم، به عنوان یک حسگر مکانیکی عمل می‌کند و به طور فیزیکی شیار کوچک (Minor Groove) DNA را بررسی می‌کند. اگر مارپیچ به شکل مطلوبی خم شود و بار الکتریکی منفی صحیح را ارائه دهد، آنزیم به طور یکپارچه متصل شده و ضایعه را ترمیم می‌کند.[1][2][3][4]

برعکس، اگر توالی ژنتیکی اطراف، شکلی مسطح‌تر ایجاد کند یا فاقد آن بار منفی خاص باشد، حسگر مکانیکی آنزیم قادر به درگیر شدن نیست. پروتئین ترمیم به سادگی از کنار محل آسیب‌دیده عبور می‌کند و جهش را کاملاً دست‌نخورده باقی می‌گذارد. محققان دریافتند که این عدم تطابق ساختاری می‌تواند کارایی فرآیند ترمیم را تا صد برابر دشوارتر کند و عملاً برخی از نواحی ژنوم را برای ماشین‌آلات نگهداری طبیعی سلول نامرئی سازد. این سوگیری مکانیکی توضیح می‌دهد که چرا برخی از «زخم‌های» ژنتیکی کاملاً بهبود می‌یابند در حالی که برخی دیگر جای زخم‌های دائمی بر جای می‌گذارند.[2][5]

این سوگیری ساختاری پیامدهای عمیقی برای نحوه توسعه و پیشرفت سرطان دارد. هنگامی که محققان یافته‌های آزمایشگاهی خود را با پایگاه‌های داده بالینی دنیای واقعی، مانند اطلس ژنوم سرطان (Cancer Genome Atlas)، مطابقت دادند، نتایج کاملاً همسو بودند. زمینه‌های توالی دقیقی که مانع آنزیم‌های ترمیم در آزمایش‌های ریزتراشه شدند، دقیقاً با نقاط داغ جهشی مشاهده شده در تومورهای واقعی انسان مطابقت داشتند. این نشان می‌دهد که سلول‌های سرطانی فقط دچار شکست‌های ژنتیکی تصادفی نمی‌شوند؛ بلکه ژنوم آن‌ها توسط شکست قابل پیش‌بینی آنزیم‌های ترمیم در دسترسی به نواحی خاص و نامناسب تاخورده DNA شکل می‌گیرد.[2][5]

فراتر از انکولوژی، این یافته‌ها لنز جدیدی را در مورد مکانیسم‌های تکامل انسان ارائه می‌دهند. جهش‌ها مواد خام بنیادی انتخاب طبیعی هستند، و این مطالعه نشان می‌دهد که کارایی نامتوازن ترمیم DNA به طور فعال هدایت کرده است که کدام تغییرات ژنتیکی در طول میلیون‌ها سال حفظ شوند. در نواحی از ژنوم که آنزیم‌های ترمیم به دلیل اشکال مطلوب مارپیچ به راحتی متصل می‌شوند، کد ژنتیکی اصلی به شدت در برابر تغییر حفظ می‌شود.[3][6]

برعکس، در نواحی از نظر ساختاری «نامرئی» که مارپیچ مسطح است یا فاقد بار لازم است، جهش‌ها اجازه می‌یابند آزادانه انباشته شوند. این نشان می‌دهد که معماری فیزیکی خود DNA به عنوان یک فیلتر تکاملی عمل می‌کند. ساختار DNA با دشوارتر کردن ترمیم برخی نواحی، تنوع ژنتیکی را به طور ایمن در مناطق خاصی هدایت می‌کند در حالی که حیاتی‌ترین دستورالعمل‌های بیولوژیکی را از تخریب تصادفی محافظت می‌نماید. بنابراین، شکل ژنوم نه تنها یک مکانیسم ذخیره‌سازی است، بلکه یک شرکت‌کننده فعال در تکامل خود می‌باشد.[3][6]

علیرغم قدرت داده‌های ریزتراشه و همبستگی‌های بالینی، محققان در مورد محدودیت‌های شواهد فعلی صریح هستند. این مطالعه ترجیحات اتصال سه گلیکوزیلاز خاص درگیر در ترمیم سیتوزین را نقشه‌برداری کرد، اما سلول‌های انسانی به ده‌ها مسیر ترمیمی مختلف متکی هستند. هنوز مشخص نیست که آیا سایر مکانیسم‌های اصلی ترمیم – مانند آنهایی که شکست‌های دو رشته‌ای یا ضایعات حجیم UV را برطرف می‌کنند – تحت قوانین ساختاری سختگیرانه مشابهی اداره می‌شوند یا خیر. علاوه بر این، در حالی که ترجیحات ساختاری الگوهای جهش را پیش‌بینی می‌کنند، اثبات یک پیوند علی مستقیم با شروع سرطان‌های خاص نیازمند مطالعات طولانی‌مدت درون‌تنی (in vivo) خواهد بود.[1][2][3]

اگر شکل فیزیکی DNA شکست ترمیم را دیکته می‌کند، هدف جدیدی را نیز برای مداخله پزشکی ارائه می‌دهد. محققان پیشنهاد می‌کنند که درک این ترجیحات ساختاری می‌تواند در نهایت به دانشمندان اجازه دهد تا آنزیم‌های ترمیمی سفارشی را مهندسی کنند که حفاظت ژنتیکی پیشرفته‌ای را برای نواحی آسیب‌پذیر ژنوم فراهم سازند. در حالی که کاربردهای بالینی هنوز سال‌ها فاصله دارند، رمزگشایی قوانین مکانیکی ترمیم DNA یک گام حیاتی به سوی درمان‌هایی است که به جای صرفاً علائم بیماری ژنتیکی، علت ریشه‌ای آن را درمان می‌کنند.[2][4][5]