کشف mRNAهای کایمریک در پستانداران توسط محققان هاروارد: پرده‌برداری از لایه‌ای پنهان در سیستم ایمنی

برای دهه‌ها، دگم مرکزی زیست‌شناسی مولکولی بر این باور بود که هر یک از تقریباً ۲۰,۰۰۰ ژن موجود در بدن انسان، دستورالعمل‌های لازم برای تولید یک نوع پروتئین واحد را حمل می‌کند. اکنون، محققان دانشکده پزشکی هاروارد این فرض را کاملاً زیر و رو کرده‌اند و کشف کرده‌اند که دستورالعمل‌های ژن‌های مختلف—حتی آن‌هایی که روی کروموزوم‌های کاملاً مجزا قرار دارند—می‌توانند با هم ترکیب شوند تا «mRNAهای کایمریک» ایجاد کنند که پروتئین‌های عملکردی و ناشناخته‌ای را تولید می‌کنند.[1][2]

این یافته‌ها که در تاریخ ۲ سپتامبر در مجله «نیچر» (Nature) منتشر شد، یک سیستم کاملاً جدید تنظیم ژن را آشکار می‌سازد که می‌تواند ژنوم و پروتئوم شناخته‌شده را به طور چشمگیری گسترش دهد. روایدری جکسون (Ruaidhrí Jackson)، استادیار ایمنی‌شناسی در دانشکده پزشکی هاروارد و نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: «هیچ‌کس نمی‌دانست این‌ها وجود دارند. نه علم پزشکی، نه صنعت داروسازی.»[1][2]

تیم تحقیقاتی کشف کرد که در طول یک پاسخ ایمنی، کروموزوم‌های سالم می‌توانند به صورت فیزیکی در داخل سلول‌های موش به هم حلقه شوند و ژن‌های معمولاً دور از هم را به نزدیکی فیزیکی نزدیک برسانند. این تعامل بین کروموزومی به ژن‌های تازه مجاور اجازه می‌دهد تا یک مولکول mRNA کایمریک واحد را رونویسی کنند، که بخشی از توالی ژنتیکی خود را از هر ژن والد می‌گیرد.[1][2]

پروتئین حاصل، یک هیبرید عملکردی از دو توالی والد است. جکسون با تأکید بر مقیاس این بخش نادیده گرفته شده از زیست‌شناسی، اشاره کرد: «ما فکر می‌کردیم نقشه‌ای از تمام mRNAهایی که در بدن ساخته می‌شوند، در دست داریم، اما اکنون می‌گوییم که آن فقط صفحه اول بود.»[2]

برای اثبات اینکه این mRNAهای کایمریک هدف بیولوژیکی واقعی دارند و صرفاً تصادفات سلولی نیستند، تیم بر روی یک کایمرای خاص که در موش‌ها یافت می‌شود تمرکز کرد: ترکیبی از ژن‌های کدکننده GSDMD و TMEM106A.[1][2]

پروتئین استاندارد GSDMD مسئول اجرای «پایروپتوزیس» (Pyroptosis) است—فرآیندی چشمگیر که در آن سلول‌های ایمنی منفجر می‌شوند تا یک پاسخ التهابی گسترده را علیه عفونت آغاز کنند. محققان تأیید کردند که هیبرید کایمریک، GSDMD-TMEM106A، به طور طبیعی در موش‌ها رخ می‌دهد و در غشای پلاسمایی مستقر می‌شود تا این فرآیند تشکیل منافذ را تسریع و تقویت کند.[1][2]

پیامدهای فیزیولوژیکی این پروتئین هیبریدی عمیق است. هنگامی که محققان موش‌ها را از نظر ژنتیکی مهندسی کردند تا تولید پروتئین کایمریک را متوقف کنند—در حالی که GSDMD استاندارد دست‌نخورده باقی ماند—پاسخ‌های ایمنی حیوانات به شدت کند شد. موش‌های آلوده به سالمونلا (Salmonella) ناگهان قادر به کنترل گسترش باکتری نبودند، که ثابت می‌کند GSDMD استاندارد برای عملکرد کامل به نسخه کایمریک نیاز دارد.[1][2]

در مقابل، پروتئین کایمریک به عنوان یک نقطه اتکای حیاتی بین دفاع میزبان و ایمونوپاتولوژی کشنده عمل می‌کند. هنگامی که تیم موش‌ها را با یک اندوتوکسین که باعث سپسیس می‌شود آزمایش کردند، ۷۰ درصد از موش‌هایی که فاقد پروتئین کایمریک بودند، از دوزی که معمولاً کشنده است، جان سالم به در بردند، صرفاً به این دلیل که پاسخ التهابی آن‌ها کاهش یافته بود.[1][2]

محققان با همکاری شرکت بیوتکنولوژی مدرنا (Moderna)، یک mRNA را مهندسی کردند تا تولید GSDMD-TMEM106A را به طور مصنوعی افزایش دهند. موش‌هایی که سطوح بالایی از این کایمرا را داشتند، حتی در برابر دوزهای خفیف اندوتوکسین نیز تسلیم شدند، که تأکید می‌کند بدن باید این پروتئین‌های هیبریدی را با چه دقتی تنظیم کند تا تعادل بین دفاع ضد باکتریایی و التهاب سیستمیک کشنده حفظ شود.[1][2]

پیامدهای این کشف برای پزشکی انسانی بسیار گسترده است. این تیم تاکنون نزدیک به ۴۰۰ مورد از این mRNAهای کایمریک را که توسط سیگنال‌های التهابی تنظیم می‌شوند، شناسایی کرده است، از جمله هیبریدهایی که در سلول‌های ایمنی انسان و موش حفظ شده‌اند.[2]

از آنجایی که این پروتئین‌های کایمریک در فرآیندهای اساسی ایمنی نقش دارند، ممکن است در بیماری‌های خودایمنی و شرایط التهابی که در حال حاضر فاقد توضیحات واضح هستند، سهیم باشند. این لایه پنهان زیست‌شناسی، مرز جدید و عظیمی را برای کشف دارو ارائه می‌دهد و به صنعت داروسازی هزاران هدف درمانی بالقوه که قبلاً نامرئی بودند، می‌بخشد.[2][3]