سلول‌های بنیادی ویرایش‌شده با کریسپر در کارآزمایی درمان لوسمی تهاجمی، از سلول‌های خونی سالم محافظت می‌کنند

یک کارآزمایی بالینی جدید نشان داده است که استفاده از ویرایش ژن کریسپر (CRISPR) برای حذف یک پروتئین خاص از سلول‌های بنیادی اهداکننده، با موفقیت از این سلول‌ها در برابر درمان‌های هدفمند لوسمی محافظت می‌کند. در مطالعه‌ای روی ۳۰ بیمار به رهبری پژوهشگران دانشکده پزشکی دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، سلول‌های مهندسی‌شده که با نام trem-cel شناخته می‌شوند، به طور طبیعی پیوند خوردند و سیستم خونی جدید بیماران را از اثرات سمی درمان‌های بعدی سرطان در امان نگه داشتند. این نتایج که در مجله Nature Medicine منتشر و در سپتامبر ۲۰۲۶ ارائه شد، روشی را برای حمله به بیماری باقی‌مانده بدون از بین بردن سلول‌های سالمِ ضروری برای بقا، پایه‌گذاری می‌کند.[3][4]

این رویکرد یک هم‌پوشانی بیولوژیکی بنیادین را که مدت‌ها مانع درمان لوسمی میلوئید حاد (AML) و سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) شده بود، حل می‌کند. سازوکار مشکل اینجاست که هم سلول‌های سرطانی لوسمی و هم سلول‌های بنیادی سالم خون‌ساز، یک پروتئین سطحی به نام CD33 را نشان می‌دهند. هنگامی که پزشکان از ایمنی‌درمانی‌های هدفمند یا مزدوج‌های آنتی‌بادی-دارو برای شکار سلول‌های سرطانی مثبت از نظر CD33 استفاده می‌کنند، داروها ناگزیر سلول‌های خونی سالم بیمار را نیز به عنوان آسیب جانبی از بین می‌برند که منجر به سیتوپنی‌های شدید و گاه کشنده می‌شود.[4]

برای دور زدن این آسیب‌پذیری، تیم پژوهشی با شرکت Vor Biopharma همکاری کرد تا با استفاده از CRISPR-Cas9، سلول‌های بنیادی خون‌ساز اهداکننده را پیش از پیوند ویرایش کند. آن‌ها ژن مسئول تولید CD33 را بریدند و حذف کردند. از آنجا که CD33 برای عملکرد طبیعی سلول‌های خونی کاملاً ضروری نیست — افرادی که به طور طبیعی فاقد این پروتئین هستند هیچ نقص سلامتی آشکاری نشان نمی‌دهند — سلول‌های بنیادی ویرایش‌شده همچنان می‌توانند سیستم ایمنی و خونی بیمار را بازسازی کنند، اما در عمل برای داروهای جستجوگر CD33 نامرئی می‌شوند.[4][5]

در کارآزمایی فاز ۱/۲، ۳۰ بیمار بزرگسال مبتلا به AML یا MDS پرخطر، پس از آماده‌سازی استاندارد سرکوب‌کننده مغز استخوان، سلول‌های بنیادی ویرایش‌شده با کریسپر را دریافت کردند. هر ۳۰ بیمار در میانه زمانی ۱۰ روز به پیوند موفقیت‌آمیز نوتروفیل دست یافتند، که تأیید می‌کند حذف CD33 توانایی سلول‌های بنیادی برای تکثیر و تمایز به یک سیستم خونی کارآمد را مختل نکرده است. تولید پلاکت به طور متوسط تا روز ۱۶ بازگشت، که با زمان‌بندی بهبودی در پیوندهای استاندارد و ویرایش‌نشده سلول‌های بنیادی مطابقت دارد.[3][5]

جان دی‌پرسیو (John DiPersio)، پزشک، دکترا و مدیر مرکز ایمنی‌درمانی ژنی و سلولی در پزشکی WashU گفت: «ما از نتایج این مطالعه که نشان می‌دهد پیوند سلول‌های بنیادی با حذف CD33 بسیار شبیه به پیامدهای پیوند استاندارد سلول‌های بنیادی است، دلگرم شده‌ایم.» پس از استقرار سیستم خونی جدید، به ۱۹ بیمار داروی جم‌توزوماب اوزوگامیسین (gemtuzumab ozogamicin) داده شد؛ یک مزدوج آنتی‌بادی-دارو که CD33 را هدف قرار می‌دهد، با دوزهایی بین ۰٫۵ تا ۲٫۰ میلی‌گرم بر متر مربع.[3][5]

از نظر تاریخی، تجویز جم‌توزوماب اوزوگامیسین پس از پیوند باعث افت طولانی‌مدت و خطرناک در شمارش سلول‌های خونی می‌شود. با این حال، بیمارانی که پیوند trem-cel دریافت کرده بودند، شمارش گلبول‌های سفید و پلاکت‌های خود را در طول دریافت دوزهای متعدد دارو حفظ کردند، که ثابت می‌کند سلول‌های ویرایش‌شده با موفقیت از سیستم خونی جدید در برابر سمیت هدفمند محافظت کرده‌اند. این کارآزمایی نشان داد که نامرئی بودنِ مهندسی‌شده، تحت فشار یک حمله شیمیایی هدفمند دوام می‌آورد.[3][4][5]

در حالی که اثر محافظتی به وضوح تثبیت شد، اما تأثیر بلندمدت آن بر بقای کلی و نرخ عود بیماری هنوز اثبات نشده است. هفت بیمار در طول مطالعه جان خود را از دست دادند — چهار نفر به دلیل پیشرفت سرطان و سه نفر به دلیل عوارض ناشی از پیوند از جمله سپسیس و نارسایی کلیوی. این پیامدها برجسته می‌کنند که اگرچه ویرایش ژن از شمارش سلول‌های خونی محافظت می‌کند، اما لوسمی‌های زمینه‌ای و خودِ روش فشرده پیوند همچنان بسیار خطرناک هستند. این کارآزمایی در نهایت به دلایل مالی زودتر از موعد متوقف شد، که توانایی نتیجه‌گیری قطعی درباره اثربخشی بلندمدت درمان نگهدارنده را محدود می‌کند.[3][4][5]

این اثبات مفهوم، راه را برای ترکیب سلول‌های بنیادی فاقد CD33 با ایمنی‌درمانی‌های حتی قوی‌تر باز می‌کند. پژوهشگران هم‌اکنون در حال بررسی استفاده از سلول‌های CAR-T ضد CD33 مشتق از اهداکننده پس از پیوند trem-cel در یک کارآزمایی جداگانه هستند. با تبدیل یک آنتی‌ژن مشترک میلوئیدی به یک هدفِ مختصِ سرطان، استراتژی کریسپر می‌تواند در نهایت پنجره درمانی را برای درمان‌های سلولی در بدخیمی‌های میلوئیدی گسترش دهد و مسیر ایمن‌تری را به سوی بهبودی پایدار برای بیمارانی که گزینه‌های جایگزین معدودی دارند، ارائه دهد.[4][5]