داروی GLP-1 سماگلوتاید طول عمر موش‌های مسن را افزایش داده و روند پیری را کند می‌کند

طراحان کارآزمایی‌های بالینی که نسل بعدی آگونیست‌های گیرنده GLP-1 را ارزیابی می‌کنند، با یک خط مبنای متغیر روبرو هستند: تصمیم‌گیری در مورد اینکه آیا این ترکیبات را صرفاً به عنوان مداخلات متابولیک اندازه‌گیری کنند، یا آن‌ها را صراحتاً به عنوان درمان‌های ضد پیری آزمایش کنند. موج بعدی آزمایش‌های طول عمر انسانی اکنون یک مکانیسم بیولوژیکی مشخص برای هدف‌گیری دارد، پس از آنکه یک اثبات کنترل‌شده نشان داد که سماگلوتاید طول عمر را افزایش داده و عملکرد شناختی را در موش‌ها فراتر از آنچه که صرفاً با کاهش وزن قابل توضیح باشد، حفظ می‌کند.

مطالعه‌ای که در تاریخ ۲ سپتامبر در مجله نیچر (Nature) منتشر شد و توسط محققان دانشگاه کالیفرنیا، برکلی (UC Berkeley) هدایت شد، بررسی کرد که آیا مزایای بالینی گسترده داروهای GLP-1 ناشی از کند شدن اساسی فرآیند پیری فیزیولوژیک است یا خیر. تیم تحقیقاتی سماگلوتاید—ماده فعال در داروهای پرفروش دیابت و چاقی اوزمپیک (Ozempic) و وگووی (Wegovy)—را به موش‌های ماده ۲۰ ماهه تزریق کردند، سنی که تقریباً معادل ۶۰ سال انسانی است.[1][2]

موش‌هایی که تا پایان عمر روزانه تزریق سماگلوتاید دریافت کردند، به میانگین طول عمر ۸۳۴ روز رسیدند، در مقایسه با ۷۴۲ روز برای گروه کنترل که سرم نمکی دریافت می‌کردند. این افزایش ۱۲ درصدی، که تقریباً ۱۰۰ روز زندگی اضافی را شامل می‌شود، با بهبودهای قابل اندازه‌گیری در هماهنگی، عملکرد عضلانی و متابولیسم گلوکز همراه بود.[2][3][4]

از آنجایی که آگونیست‌های گیرنده GLP-1 اشتها را سرکوب می‌کنند، موش‌های تحت درمان به طور طبیعی ۲۴ درصد از مصرف غذای خود کاستند. محدودیت کالری یک مداخله مستند است که طول عمر را در گونه‌های مختلف افزایش می‌دهد، و این امر بلافاصله این سوال را مطرح کرد که آیا دارو صرفاً به عنوان یک رژیم شیمیایی عمل می‌کند. برای جداسازی اثرات خاص دارو، محققان یک آزمایش موازی پنج ماهه ترتیب دادند که در آن یک گروه کنترل درمان نشده تحت رژیم غذایی سختگیرانه ۲۴ درصد محدودیت کالری قرار گرفت تا دقیقاً با میزان مصرف گروه سماگلوتاید مطابقت داشته باشد.[2][3]

در حالی که هم موش‌های با رژیم غذایی محدود و هم موش‌های تحت درمان با سماگلوتاید طولانی‌تر از گروه‌های کنترل پایه زندگی کردند، پاسخ‌های فیزیولوژیک آن‌ها به شدت متفاوت بود. موش‌های تحت رژیم غذایی محدودیت کالری، کاهش سرعت متابولیک را نشان دادند، که یک پاسخ بیولوژیکی رایج برای حفظ انرژی در طول کمبود غذا است. در مقابل، موش‌هایی که سماگلوتاید دریافت می‌کردند، سرعت متابولیک طبیعی خود را حفظ کردند.[2]

گروه تحت درمان با دارو همچنین در معیارهای شناختی و رفتاری بهتر از گروه فقط رژیم غذایی عمل کرد. موش‌های تحت درمان با سماگلوتاید سطوح بالاتری از رفتار اکتشافی، حافظه فضایی برتر و حفظ بهتر قند خون نسبت به همتایان خود با محدودیت کالری نشان دادند. به گفته دانیکا چن، استاد بیولوژی متابولیک و تغذیه در UC برکلی و نویسنده مسئول این مطالعه، این تفاوت‌ها نشان می‌دهند که داروهای GLP-1 از مسیرهای بیولوژیکی مستقل از محدودیت کالری استفاده می‌کنند.[2]

تحلیل‌های ژنتیکی و سلولی تأیید کردند که این دارو چندین نشانه اصلی پیری طبیعی را خنثی کرده است. حیوانات تحت درمان، کاهش بی‌ثباتی ژنومی، التهاب سیستمیک کمتر و کاهش پیری سلولی—تجمع سلول‌های آسیب‌دیده‌ای که تقسیم را متوقف کرده اما از بین نمی‌روند—را نشان دادند. محققان همچنین افزایش نشانگرهای فعالیت سلول‌های بنیادی عصبی و تشکیل نورون‌های جدید در شکنج دندانه‌ای (dentate gyrus)، ناحیه‌ای از مغز که برای تشکیل حافظه حیاتی است، مشاهده کردند.[1][2][3]

این یافته‌ها یک نظریه یکپارچه بالقوه برای فهرست رو به گسترش مزایای GLP-1 ارائه می‌دهند، که اکنون شامل تأییدیه‌های FDA برای کاهش خطر قلبی عروقی و کند کردن پیشرفت بیماری کلیوی است. رافائل دِ کابو، محقق ارشد در مؤسسه ملی پیری، اشاره کرد که بیشتر بیماری‌های مزمن عمیقاً در خود فرآیند پیری ریشه دارند. دِ کابو گفت: «اگر آگونیست‌های GLP-1 واقعاً آن را کند کنند، پس طیف گسترده‌ای از مزایای بالینی دقیقاً همان چیزی است که انتظار دارید ببینید.»[3][4]

شواهد در حال حاضر به قفس محدود می‌شود، و محققان در مورد محدودیت‌های مطالعه صریح هستند. این آزمایش منحصراً روی موش‌های ماده انجام شد تا از رفتارهای تهاجمی که موش‌های نر اغلب هنگام نگهداری با هم نشان می‌دهند، جلوگیری شود، و اثرات دارو بر طول عمر نرها آزمایش نشده باقی ماند. علاوه بر این، رژیم دوزدهی در اواخر عمر شروع شد و روزانه تا زمان مرگ ادامه یافت، پروتکلی که معادل دهه‌ها تزریق مداوم در انسان خواهد بود.[4]

ترجمه افزایش ۱۲ درصدی طول عمر به جمعیت‌های انسانی نیازمند پیگیری بالینی طولانی‌مدت است که دهه‌ها به طول می‌انجامد. با این حال، تأثیر فوری داده‌های برکلی بر طراحی کارآزمایی‌های آتی است. این مطالعه با نشان دادن اینکه سماگلوتاید به عنوان یک داروی ضد پیری (gerotherapeutic) عمل می‌کند که قادر به تعدیل حسگرهای مواد مغذی و تنظیم‌کننده‌های ژنتیکی پیری است، مبنای مکانیکی لازم برای آزمایش مستقیم ترکیبات GLP-1 در برابر زوال عصبی و ضعف در بزرگسالان مسن را فراهم می‌کند.[1]