باکتری‌های پروبیوتیک مهندسی‌شده به تومورهای لوزالمعده نفوذ کرده و حمله ایمنی را تحریک می‌کنند (در مطالعات حیوانی)

برای دهه‌ها، انکولوژیست‌ها (متخصصان سرطان) باکتری‌ها را در زمینه سرطان، عمدتاً به عنوان یک تهدید می‌دیدند—خطر عفونتی که باید در بیماران با سیستم ایمنی ضعیف که تحت شیمی‌درمانی سخت قرار دارند، به شدت مدیریت شود. فرض غالب در پزشکی این بود که محیط تومور استریل ایده‌آل است و هرگونه حضور میکروبی یک عارضه خطرناک است که باید با آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف از آن جلوگیری شود.

اما شواهد جدید از مرزهای زیست‌شناسی مصنوعی (Synthetic Biology) این دیدگاه را کاملاً تغییر می‌دهد. محققان شروع به نشان دادن این کرده‌اند که برخی میکروب‌ها ممکن است فقط ناظران بی‌ضرر در بدن نباشند، بلکه می‌توانند به سلاح‌های هدایت‌شونده دقیقی تبدیل شوند که قادر به نفوذ به بیماری‌هایی هستند که از بهترین داروهای ما فرار می‌کنند.[6]

محققان در دانشگاه شیکاگو (University of Chicago) با موفقیت یک باکتری پروبیوتیک رایج روده را مهندسی کرده‌اند تا فعالانه تومورهای لوزالمعده را شکار کند، به آنها نفوذ کند و کارخانه‌های دارویی میکروسکوپی را در داخل خود سرطان بسازد.

این مطالعه که در مجله «ساینس ادونسز» (Science Advances) منتشر شده است، نشان می‌دهد که سویه اصلاح‌شده‌ای از باکتری «بیفیدوباکتریوم لونگوم» (Bifidobacterium longum) می‌تواند با خیال راحت در جریان خون حرکت کند، هسته کم‌اکسیژن تومورهای لوزالمعده را پیدا کند و یک حمله ایمنی شدید را تحریک نماید. با تبدیل یک میکروب بی‌ضرر به یک وسیله تحویل هدفمند، این تیم جبهه جدیدی را علیه یکی از کشنده‌ترین و مقاوم‌ترین تومورهای جامد در انکولوژی انسانی گشوده‌اند.[1][2][4]

برای درک اینکه چرا این اسب تروای باکتریایی ضروری است، باید به ساختار منحصر به فرد و قدرتمند آدنوکارسینوم مجرای لوزالمعده (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) نگاه کرد. تومورهای لوزالمعده به طور بدنامی «سرد» هستند، به این معنی که یک ریزمحیط متراکم و سرکوب‌کننده سیستم ایمنی می‌سازند که از نظر فیزیکی و شیمیایی مانع از ورود سلول‌های T طبیعی بدن و تخریب سرطان می‌شود.

این کیفیت قلعه‌مانند دلیل اصلی شکست روتین ایمنی‌درمانی‌های مدرن در برابر سرطان لوزالمعده است؛ ایمنی‌درمانی‌هایی که با برداشتن ترمز از روی سیستم ایمنی، درمان ملانوما و سرطان ریه را متحول کرده‌اند. سلول‌های ایمنی به سادگی نمی‌توانند برای انجام کار خود وارد شوند.[1][3]

برای نفوذ به این دژ بیولوژیکی، محققان به باکتری «بیفیدوباکتریوم» (Bifidobacterium) روی آوردند، یک پروبیوتیک بی‌ضرر که به طور طبیعی در دستگاه گوارش انسان یافت می‌شود و معمولاً در ماست‌های تجاری استفاده می‌گردد. کلید کاربرد آن به عنوان یک درمان سرطان در متابولیسم آن نهفته است: بیفیدوباکتریوم یک بی‌هوازی اجباری (obligate anaerobe) است، به این معنی که نمی‌تواند در حضور اکسیژن زنده بماند.

در محیط غنی از اکسیژن بافت سالم یا جریان خون انسان، این باکتری‌ها به سرعت از بین می‌روند. این محدودیت طبیعی، که معمولاً باکتری‌ها را به عمق روده محدود می‌کند، آن را به کاندیدای عالی برای هدف قرار دادن تومورهای جامد تبدیل می‌کند.[2][3]

هسته یک تومور جامد لوزالمعده به شدت هیپوکسیک (کم‌اکسیژن) است—به دلیل تشکیل ضعیف و آشفته عروق خونی، از اکسیژن محروم است. هنگامی که باکتری‌های مهندسی‌شده به صورت سیستمیک به جریان خون تزریق می‌شوند، به سرعت از اندام‌های سالم و اکسیژن‌دار مانند قلب، ریه‌ها و کبد پاک می‌شوند. اما هنگامی که آنها به پناهگاه کم‌اکسیژن هسته تومور می‌رسند، محیطی را پیدا می‌کنند که در آن می‌توانند رشد کرده و تکثیر شوند. این مکانیسم هدف‌گیری طبیعی تضمین می‌کند که باکتری‌ها تقریباً منحصراً در جایی که سرطان متراکم‌تر و محافظت‌شده‌تر است، تجمع می‌یابند.[3][4]

هنگامی که باکتری‌ها با خیال راحت در داخل تومور قرار گرفتند، محموله برنامه‌ریزی شده خود را اجرا می‌کنند. محققان باکتری «بیفیدوباکتریوم» را از نظر ژنتیکی اصلاح کردند تا به طور مداوم «سام‌آی‌ال-۲» (SumIL-2) ترشح کند، که یک نسخه فوق‌جهش‌یافته از سیتوکین اینترلوکین-۲ (Interleukin-2) است. اینترلوکین-۲ استاندارد یک مولکول قدرتمند تحریک‌کننده سیستم ایمنی است که دهه‌ها برای تقویت سیستم ایمنی در درمان سرطان استفاده شده است.

با این حال، تزریق آن به صورت وریدی باعث سمیت سیستمیک شدید و گاهی کشنده می‌شود که کاربرد بالینی آن را محدود می‌کند. علاوه بر این، اینترلوکین-۲ استاندارد می‌تواند به طور تصادفی سلول‌های T تنظیم‌کننده (regulatory T cells) را فعال کند، که در واقع پاسخ ایمنی را سرکوب کرده و از تومور در برابر حمله محافظت می‌کنند و هدف مورد نظر دارو را خنثی می‌سازند.[1][3]

با برنامه‌ریزی باکتری‌ها برای تولید سام‌آی‌ال-۲ تنها در داخل تومور، محققان هر دو مشکل را به طور همزمان حل کردند. این سیتوکین جهش‌یافته به طور خاص طراحی شده است تا سلول‌های T کشنده سرطان +CD8 را مستقیماً به میدان نبرد فراخواند، در حالی که سلول‌های T تنظیم‌کننده را که در غیر این صورت حمله را متوقف می‌کنند، نادیده می‌گیرد.

از آنجایی که دارو به صورت محلی توسط باکتری‌ها تولید می‌شود و نه اینکه از طریق جریان خون پمپاژ شود، از مسمومیت بقیه بدن جلوگیری می‌کند. در مدل‌های حیوانی، این شعله‌ور شدن موضعی سیستم ایمنی با موفقیت تومورهای «سرد» لوزالمعده را «داغ» کرد، سرطان را ناگهان برای سیستم ایمنی قابل مشاهده ساخت و رشد تومور را به طور قابل توجهی سرکوب نمود.[1][2]

نتایج زمانی که درمان باکتریایی با درمان‌های بالینی موجود ترکیب شد، حتی چشمگیرتر بود. محققان دریافتند که نفوذ باکتریایی اثرات شیمی‌درمانی استاندارد، پرتودرمانی و ایمنی‌درمانی ضد PD-L1 را تقویت می‌کند. در موش‌ها، جفت کردن پروبیوتیک مهندسی‌شده با این درمان‌های مرسوم، کنترل تومور را بهبود بخشید و بقا را بسیار فراتر از آنچه درمان‌های فردی به تنهایی به دست می‌آوردند، افزایش داد. این نشان می‌دهد که پروبیوتیک می‌تواند به عنوان یک آغازگر قوی عمل کند و دفاع تومور را در هم بشکند تا داروهای استاندارد بالاخره بتوانند به اهداف خود برسند.[1][3]

مفهوم استفاده از میکروب‌ها در درمان سرطان بی‌سابقه نیست، اما به دقت بسیار زیادی نیاز دارد زیرا رابطه میکروبیوم با سرطان بسیار پیچیده است. تحقیقات قبلی نشان داده است که باکتری‌های روده که به طور طبیعی وجود دارند، مانند برخی سویه‌های «لاکتوباسیلوس» (Lactobacillus) نوع وحشی، می‌توانند در واقع سیستم ایمنی را سرکوب کرده و با تغییر عملکرد ماکروفاژ در ریزمحیط تومور، رشد تومور لوزالمعده را ترویج دهند.

رویکرد تیم دانشگاه شیکاگو با استفاده از یک سویه غیربومی که به طور خاص مهندسی شده است تا دقیقاً برعکس عمل کند—یعنی فعالانه سیستم ایمنی را به کار گیرد به جای پنهان شدن از آن—این خطر را دور می‌زند.[5][6]

در حالی که نتایج پیش‌بالینی منتشر شده در «ساینس ادونسز» بسیار امیدوارکننده هستند، جهش از مدل‌های حیوانی به آزمایش‌های بالینی انسانی یک مانع مهم باقی می‌ماند. محققان هنوز باید ایمنی طولانی‌مدت باکتری‌های مهندسی‌شده را تأیید کنند، اطمینان حاصل کنند که آنها در بیمارانی که سیستم ایمنی‌شان از قبل توسط سرطان به خطر افتاده است، باعث عفونت‌های سیستمیک نمی‌شوند، و بررسی کنند که آیا این درمان در نهایت می‌تواند به صورت خوراکی و نه وریدی تجویز شود.

این تیم همچنین مشتاق است که این رویکرد را در کنار درمان‌های هدفمند جدیدتر سرطان لوزالمعده، مانند مهارکننده‌های KRAS، آزمایش کند تا ببیند آیا این ترکیب نرخ بقای بهتری را به همراه خواهد داشت یا خیر.[2][3]

اگر این رویکرد زیست‌شناسی مصنوعی در انسان موفقیت‌آمیز باشد، می‌تواند نحوه هدف قرار دادن غیرقابل نفوذترین تومورهای جامد توسط انکولوژیست‌ها را بازتعریف کند. با تبدیل هم‌زیستان میکروسکوپی بدن به وسایل تحویل داروی موضعی، استراتژی «باکتری به عنوان دارو» نگاهی اجمالی به آینده‌ای کاملاً متفاوت برای انکولوژی ارائه می‌دهد.

به جای تکیه صرف بر مواد شیمیایی خنثی که کل بدن را فرا می‌گیرند، پزشکان ممکن است به زودی درمان‌های زنده و انطباق‌پذیری را به کار گیرند که سرطان را پیدا می‌کنند، در داخل دیوارهای آن اردو می‌زنند و آن را از درون متلاشی می‌کنند.[3][6]